Egyedülálló hazai gyógyszerjelöltet fejlesztenek az Alzheimer-kór ellen

Tudományos karrierjének kiemelkedő elismeréseként a közelmúltban Gábor Dénes-díjjal tüntették ki dr. Puskás László szegedi biológust, az innovatív gyógyszerkutatás egyik hazai úttörőjét. Azok közé az elkötelezett kutatók közé tartozik, akik elképzeléseiket Magyarországon szeretnék valóra váltani. Az alapkutatásban és az alkalmazott kutatásban egyaránt otthon van, és vallja, hogy az elért eredmények a befektetett munka, az „irányított véletlen” és a szerencsefaktor együttes eredői.

 – Mióta foglalkozik gyógyszerkutatással?

– Közel két évtizede. Az Avidin Kft. 2002-ben alakult, ekkor azonban még nem a gyógyszerkutatáson volt a fő hangsúly. Kezdetben főleg külföldi cégeket képviseltünk, illetve disztribúciós munkákat végeztünk, és az ezekből befolyó összegeket fektettük be kutatás-fejlesztésbe. Idővel a pályázati források is egyre nagyobb szerephez jutottak. Az üzleti modellünk tulajdonképpen még ma is hasonló: befektető nélkül működünk, és a kutatásra fordított pénzt pályázatokból, termékértékesítésből, valamint a saját szolgáltatásaink hazai, illetve külföldi értékesítéséből teremtjük elő. Hogy konkrét példát mondjak: a világ számos országából – köztük Kínából, Koreából, az Egyesült Államokból, Angliából – importált vegyszereket és műszereket forgalmazunk Magyarországon, ami biztos bevételi hátteret jelent, de hasonlóan fontos irányt képvisel az általunk fejlesztett genomikai és egyéb (sejt)laboratóriumi reagensek értékesítése is, ami elsősorban az európai országokba és Japánba irányul.

– Nemcsak szegedi, hanem hazai viszonylatban is kiemelkedő szereplő a cég a gyógyszeriparbeli kisvállalkozások körében.

– Valóban komoly fejlődést értünk el, és jelenleg közel negyvenen dolgozunk a cégcsoporttá bővült kisvállalkozásban – többségében fiatal kutatók: vegyészek, biológusok, gyógyszerészek. Lényegében egy miniatűr gyógyszerfelfedező és -fejlesztő cég vagyunk, ami három nagyobb egységre tagolódik. A kémiai részlegünk olyan új kémiai entitások szintézisére és optimalizálására fókuszál, amik potenciálisan gyógyszerré fejleszthetők. Az ígéretesnek tűnő vegyületeket a screening biológiai laboratóriumi részlegben teszteljük különféle indikációkra – elsősorban központi idegrendszeri és daganatos betegségekre, gyulladásos kórképekre. A harmadik pillérünk az állatház, aminek különlegessége, hogy steril körülmények között tartott immunhiányos egereken tudunk vizsgálni humán daganattípusokat. Emellett toxikológiai vizsgálatokat is végzünk, nemcsak a saját kutatásaink keretében, hanem szolgáltatásként is. Ezen a területen versenyelőnyt jelent, hogy rövid idő alatt nagyszámú tájékozódó vizsgálat fut át költséghatékonyan a laboratóriumunkban, ezért a belső fejlesztési programunk szinte minden fontosabb molekuláját is teszteljük ilyen módon. Szerencsés esetben ezt követhetik az állatokon végzett hatásvizsgálatok. Jelenleg a legelőrehaladottabb fázisban a Q134R molekulánk van, ami az Alzheimer-kór elleni, a világ összes nagyobb régiójában szabadalommal védett gyógyszerjelölt.

– A hírek szerint ez a molekula egyedülálló e területen.

– Valóban mondhatjuk, hogy így van, mégpedig azért, mert egyszerre háromféle mechanizmussal fejt ki hatást. Tudni kell, hogy az elmúlt néhány évben rengeteg olyan Alzheimer-kór elleni antitest- vagy kismolekula-fejlesztés bukott meg a klinikai vizsgálatok III. fázisában, ami egyetlen hatásmechanizmusra, azaz a betegség egy adott célpontjára fókuszált. Ez pedig nemcsak azért komoly probléma, mert a betegek nem jutnak hatékony kezeléshez, hanem azért is, mert a fejlesztők számára óriási veszteség. Azt is tudjuk ugyanakkor, hogy az Alzheimer-kórt számos olyan elváltozás jellemzi, amik egymással párhuzamosan alakulnak ki, és vezetnek el a klinikai tünetek megjelenéséhez. A folyamat végeredménye a neuronok elhalása, ebben azonban feltehetően gyulladásos folyamatok és toxikus hatások is szerepet játszanak. Sőt, még a neuronpusztulás előtt kimutathatóan zavart szenved az idegsejtek közötti kommunikáció, amit egy valóban hatékony, korai fázisú oki terápiának fontos lenne helyreállítania. Éppen ezért én csak olyan gyógyszeres megoldásban hiszek, amely egyszerre képes hatni a betegség több aspektusára. Ezt persze kombinációs kezeléssel is meg lehetne célozni, de az ideális az, ha egyetlen hatóanyag képes komplex hatást kifejteni. Ilyen szempontból a mi molekulánk kivételes: gátolja az agyszövetbeli gyulladásos folyamatokat, és – részben ezáltal – kivédi a neuronok pusztulását, emellett pedig javítja a kognitív memóriaműködéseket.

– Ez azt jelenti, hogy a komplex hatásmechanizmus tudatos fejlesztés eredménye?

– Nem, a hármas hatásmechanizmus valójában véletlen, olyan, amit a molekulaszintézis fázisában még nem láttunk előre, bár már a sejtes betegségmodellen végzett, korai tájékozódó vizsgálatok (az úgynevezett fenotípusos szűrés) is azt jelezték, hogy nem egyetlen támadásponttal bír. Agyi neuronális modellen olyan anyagokat kerestünk, amik például képesek megakadályozni a hidrogén-peroxiddal előidézett neuronpusztulást, és azt találtuk, hogy a Q134R molekula bizonyos koncentrációban képes teljesen kivédeni az idegsejtek nekrózisát/apoptózisát. Látva a hatást, utólagosan fejtettük vissza a konkrét hatásmechanizmust, ami éppen az ellentéte annak, ahogy a nagy gyógyszergyárak dolgoznak, ők ugyanis jellemzően egy adott célmolekula (például egy enzim vagy más fehérje) célzott befolyásolására állítanak elő megfelelő vegyületeket.

– Akkor akár az is előfordulhatott volna, hogy nem az Alzheimer-kór bizonyul a molekula által potenciálisan befolyásolható elváltozásnak?

– Pontosan. A Q134R kezdeti molekulaváltozata egy szívinfarktus elleni hatóanyag fejlesztési projektjéből került ki. Maga a folyamat is érdekes volt: a szintetizált eredeti molekula az általunk vizsgált szívinfarktusmodellen hatásosan gátolta a szívizomsejtek hidrogén-peroxid okozta elhalását, majd a Heidelbergben végzett, in vivo szívtranszplantációs kísérletekben is kedvező hatásúnak mutatkozott, a szívinfarktus patkánymodelljében azonban már nem működött. Innentől az akkori amerikai partnerünk elveszítette a projekt iránti érdeklődését, mi viszont – mintegy véletlenül – felismertük, hogy a szer befolyásolja a kezelt egerek viselkedését. Innen fejlesztettük tovább, szkopolamin indukálta amnéziamodellben vizsgálva, milyen hatással van a magatartásra. Az úgynevezett Y-maze modellt használtuk, aminek a lényege, hogy az Y alakú labirintusba helyezett egerek természetükből fakadóan igyekeznek mindig az új ág felé orientálódni, és a statisztikák szerint 75 százalékos valószínűséggel meg is találják az új útvonalat. A szkopolamin hatására ez a találati arány 50 százalékra csökken, ami azt jelzi, hogy az egér nem képes visszaemlékezni, melyik ágban járt és melyikben nem, tehát már nem tudatosan, hanem véletlenszerűen választ. Ha viszont a szkopolamininjekció előtt néhány napig kezeltük az egereket a Q-anyaggal, azt tapasztaltuk, hogy a szkopolamin hatására nem vagy alig csökkent a teljesítmény, vagyis a molekulánk teljesen kivédte a demenciát. Következő lépésben neuronokon (asztrocitákon) is megerősítettük a védő hatást. A gyulladásgátló hatás felfedezése szintén egy véletlennek köszönhető. Ma már ipari standardnak számít, hogy minden új hatóanyagot véletlenszerűen tesztelnek sokféle támadásponton, így mi is kiválasztottunk mintegy 200-féle olyan célpontot, aminek bármilyen köze lehet a neurodegenerációhoz, és kimutattuk, hogy a Q-anyag kedvezően befolyásol egy gyulladásos jelátviteli útvonalat (az ún. kalcineurin/NFAT közvetítette jelátvitelt). És itt jön az újabb szerencsés véletlen: ez az az útvonal, amiről a Kentucky Egyetem egyik professzora nemrég leírta, hogy kulcsszerepet játszhat a neurodegenerációval járó gyulladásos folyamatokban. Persze az, hogy erről tudtam, nem a vakszerencsének köszönhető, az viszont szerencsés egybeesés, hogy ismeretlenül is nyitottnak mutatkozott a velünk való együttgondolkodásra, és ma már szorosan együttműködünk a Q134R tesztelésében.

– Hol tart jelenleg a fejlesztés?

– Tavaly zárult le a legelső, 1A fázisú humán klinikai vizsgálat, amelyet Magyarországon végeztünk el. Várakozásainknak megfelelően az egészséges férfi önkéntesek körében a Q134R molekula biztonságosnak mutatkozott, és felszívódása is elfogadható volt. A következő fontos lépést a sokkal nagyobb tőkét igénylő további biztonságossági vizsgálatok, majd a betegek körében végzett hatásvizsgálatok fogják jelenteni. Optimista becslés szerint néhány év múlva már ebben a fázisban leszünk. Emellett tavaly ősszel folytatódtak az állatkísérletek, amikről hangsúlyozni kell, hogy jelenleg kutyákon vizsgáljuk a szer hatását. Tudni kell, hogy a kutyáknál időskorban spontán is kialakulhat az Alzheimer-kórhoz hasonló elbutulás, éppúgy, mint az embernél. Az egereknél ezzel szemben indukálni kell a demenciát, és a tapasztalatok azt mutatják, hogy az így létrehozott egérmodelleken hiába bizonyul hatásosnak egy tesztmolekula, a III. klinikai fázisban jellemzően mind elbukik. És amik megbuknak, azok az egerekkel ellentétben a kutyát nem képesek meggyógyítani. Úgy tűnik tehát, hogy a kutyakísérletek eredményei sokkal jobban transzlálhatók az emberre, így a mostani kutatási szakasz rendkívül fontos a Q134R molekula és a cégünk életében. A terápiás kísérlet előkészítése – a különféle magatartási tesztek, az agyi képalkotó vizsgálatok, a vér- és likvorvizsgálatok elvégzése – hosszú időt vett igénybe, de jelen pillanatban már zajlik a kezelés, amit két évre tervezünk, negyedévente kontrollvizsgálatokkal. Azt reméljük, hogy egy fél év múlva már látható lesz, jó irányba indultunk-e, és valóban kimutatható-e in vivo kedvező hatás.

– Ha minden a várakozásoknak megfelelően alakul, akkor hogyan tovább? Lehet ebből Magyarországon végigvitt gyógyszerfejlesztés?

– Sajnos erre nincs reális esély, mert már a jelenlegi szakaszban is akkora forrásigénye van a kutatásnak – mintegy 20 millió euró a II. fázisú vizsgálatok elvégzéséig –, amit már nem tudunk sem saját, sem pályázati forrásból fedezni. Erre a célra nemrég alapítottunk egy projektcéget (Aperus Pharma Zrt. néven), amibe megpróbáljuk a teljes szabadalmi hátteret, valamint a Q-projekttel kapcsolatos összes eddigi tudást és intellektuális értéket bevinni, de szinte biztos, hogy csak külfölditőke-bevonással leszünk képesek továbblépni. Reálisan az a célunk, hogy a II. fázisú vizsgálatokat még – részben saját, részben befektetői forrásból – Magyarországon végezzük el, ezután pedig egy nagy gyógyszercégnek értékesíthetnénk a molekulát, de akár az is szóba jöhet, hogy valamelyik gyógyszeripari nagyvállalattal kollaborációban végezzük a további klinikai vizsgálatokat.

– Melyikre nagyobb az esély?

– Az értékesítésre nagyobb esély van, már csak azért is, mert a nagy gyógyszercégek szeretik a saját elképzeléseik szerint alakítani a gyógyszerfejlesztéshez kapcsolódó klinikai vizsgálatokat. Emellett sajnos azt is látni kell, hogy a továbblépéshez hazánkban sem erő, sem a megfelelő tudás nem áll rendelkezésre, még ha zajlanak is olyan ígéretes kutatások, amik komoly potenciált hordoznak akár diagnosztikai markerek, akár terápiás szerek fejlesztése terén. A baj az, hogy maguk a kutatók sincsenek tisztában azzal, milyen folyamatokon kell végigmenni a fejlesztés során, beleértve a preklinikai fejlesztés szabályainak és a vizsgálati protokolloknak az ismeretét – pontosabban a széles körű ismeret hiányát. Két éve még én magam is bátrabban nyilatkoztam volna arról, hogy milyen határidővel és hová fogunk eljutni, most viszont már sokkal tartózkodóbb vagyok. Ez egy külön szakma, amit egy akadémiai intézetben vagy egy egyetemi platformon nem lehet megtanulni. Ami nagy segítség lehet: a klinikai vizsgálatok elvégzésével megbízott cégek komoly támogatást nyújthatnak, például a fejlesztési program átvilágításával. Mi ilyen szempontból szerencsések vagyunk, mert két nagyon professzionális magyar, klinikai vizsgálatot végző cégtől is komoly szakmai támogatást kaptunk. Ugyanígy az OGYÉI szakmai támogatása is rendkívül hasznos és előre vihet – ezt a tudományos tanácsadási szolgáltatást mi magunk is igénybe vettük, és azt kell, hogy mondjam, messzemenően megérte. A negatív tapasztalataink inkább a magyar innovációs befektetési kultúrához kapcsolódnak. Az elmúlt évek-évtized során azt láttuk, hogy a befektetők és a cégek nagyon távol állnak egymástól, és emiatt teljesen mások az egymás felé irányuló elvárások, a két fél lényegében elbeszél egymás mellett. Mindent összevetve, jelenleg nagyobb esélyt látok a magánbefektetői kör bevonására, azonban az ilyen módon hozzáférhető tőke kisebb.

– Mi lehet az oka annak, hogy nem megfelelő a befektetőkkel folytatott párbeszéd?

– Az ok valószínűleg abban keresendő, hogy egyik fél sem ismeri pontosan a másik igényeit. A befektetői oldalról általánosságban hiányzik a szakmaiság, a pénzügyi „szakmaiság” pedig túl erősen – néha erőszakosan – van jelen. A befektetők jellemzően nem tartják fontosnak, hogy megértsék azokat az irányokat, amiket nem a legelőnyösebb lehetőségnek látnak, így nem alakul ki érdemi párbeszéd a potenciális befektető és a cég szakemberei között. Éppen ezért most inkább külföldi, semmint hazai befektetőben reménykedünk, mert a külföldi befektetők tájékozottsága, kapcsolatrendszere és szakmaisága sokkal magasabb szintű. Ráadásul, a Q-projekt kapcsán befektetői szemszögből külön előny lehet a Kentucky Egyetemmel való együttműködésünk. Persze, ha szigorúan a realitások talaján maradunk, kis hazai cégként minimális esély van arra, hogy újat hozzunk egy olyan betegség terápiájában, amin csaknem az összes nagy gyógyszergyár évtizedek óta dolgozik, de a komplex hatásmechanizmus és az eddigi kísérletek eredménye mégiscsak biztató, így talán érdemes az álmainkat hajtani… Valójában éppen ez vonz az alkalmazott kutatásban: az, hogy itt az álmaimnak élhetek, annak a vágyamnak, hogy valamit létrehozzak. Jó lenne Magyarországon sikertörténetet írni. De persze ehhez szerencse is kell. Rákkutatással például sokkal régebb óta foglalkozunk, mint a neurodegeneratív betegségek gyógyszeres befolyásolásával, de ott az ígéretesnek tűnő vegyületek egyike sem jutott el eddig olyan fázisba, hogy azt tudtam volna mondani: megérné a több száz milliós preklinikai befektetést. Hátha ezúttal másképp lesz.