Új gyógyszerek, terápiás lehetőségek a cukorbetegek ellátásában

Az elhízás világjárvánnyá vált az utóbbi évtizedekben, ezzel párhuzamosan meredeken emelkedik a 2-es típusú cukorbetegség (T2DM) előfordulása is. A Nemzetközi Diabétesz Szövetség legújabb becslése szerint a cukorbetegség legalább 370 millió embert érint. Kezelése komplex feladat, elsődleges célkitűzés az akut és krónikus szövődmények megelőzése.

A gasztrointesztinális rendszeren keresztül ható gyógyszerek

A T2DM terápiás lehetőségei közül kiemelendők azok a szerek, amelyek a gasztrointesztinális rendszeren keresztül érik el vércukorcsökkentő hatásukat.

Az alfa-glukozidáz-gátlók a vékonybélben lassítják a komplex szénhidrátok lebontását, ebből következően vércukorszint-csökkentő hatásuk elsősorban a posztprandiális értékek javításában nyilvánul meg.

Az amylinanalóg pramlintide a gyomorürülés sebességét lassítja, az epesavkötő gyanta colesevelam pedig koleszterinszint-csökkentő hatása mellett feltehetően egyéb gasztrointesztinális peptidhormonok (pl. glukagonszerű peptid, GLP) elválasztásának serkentésével mérsékli az étkezés utáni vércukor-emelkedést.

Napjainkban egyre inkább az érdeklődés középpontjába kerülnek az inkretintengelyen ható szerek. Az inkretinek a gyomorban és a béltraktusban termelődő hormonok, két legfontosabb képviselőjük a glukózdependens inzulinotrop peptid (GIP) és a GLP-1. Gátolják a glukagonelválasztást, fokozzák az inzulinszekréciót, és lassítják a gyomor ürülését, egyúttal csökkentik az étvágyat. Az inkretintengelyen ható szerek utánozzák, illetve fokozzák a GLP-1 és GIP hormon aktivitását. A megfelelő farmakológiai hatás elérésének akadálya volt, hogy az inkretinek aktivitási ideje igen rövid, mivel a dipeptidil-peptidáz 4 (DPP-4) enzim 1-2 percen belül inaktiválja őket. A GLP-hatás elnyújtására két kézenfekvő mechanizmus kínálkozott: (1) GLP-1-analógok, amelyek rezisztensek a DPP-4 enzimmel szemben, (2) DPP-4 enzimet gátló készítmények előállítása. Napjainkban mindkét csoportból számos készítmény áll rendelkezésre, és a fejlesztések tovább folytatódnak a vércukorcsökkentő hatás növelésére, az adagolás kényelmesebbé tételére, valamint az ismert mellékhatások (hányinger, hányás) enyhítésére.

A szénhidrát-anyagcserére gyakorolt jótékony hatásuk mellett az inkretintengelyen ható szerek kardiovaszkuláris előnyeit is feltételezték. A biztonságossági vizsgálatok azonban mind ez idáig nem igazolták ilyen előnyeiket. Jelenleg is eldöntetlen, hogy valóban létezik-e kapcsolat a GLP-1 alapú kezelés és a hasnyálmirigy-gyulladás, illetve -rák kialakulása között. Nincs olyan bizonyíték azonban, amely a pankreászbetegségek és az inkretinszerek összefüggését támasztaná alá, és a gyógyszerügyi hatóságok ennek megfelelően nem is változtattak a gyógyszerek előiratán.

A sodium-glukóz-co-transporter 2 (SGLT-2) gátlásán keresztül ható gyógyszerek

A vesék a cukoranyagcsere szempontjából igen fontos szervek, hiszen a glukóz exkréciója és reabszorpciója mellett a glükoneogenezisben is részt vesznek. Egészségesekben a filtrált és visszaszívott glukóz mennyisége közel megegyező, így a vizeletben csak minimális mennyiségű cukor mutatható ki. A visszaszívódásért felelős SGLT-2 felfedezése újabb gyógyszerek kifejlesztését segítette elő. Két hatóanyag (dapagliflozin, canagliflozin) már elérhető világszerte, és újabb készítményekkel is folynak a vizsgálatok. Ezek a szerek hatékonyan csökkentik a vércukrot, a testsúlyt és a vérnyomást, ugyanakkor a vizeletben megjelenő cukor ötszörösre növeli a genitális gombafertőzések, közel másfélszeresre az alsó húgyúti fertőzések kockázatát. A kardiovaszkuláris biztonságossági vizsgálatok folyamatban vannak.

Központi idegrendszeri hatású gyógyszerek

Bár a központi idegrendszer szabályozó szerepe jól ismert mind az étvágy, mind a vércukor szabályozásában, a központi idegrendszerben ható szerek fejlesztése hosszú ideig sikertelen maradt.

A dopaminreceptor-antagonista bromocriptin a cirkadián ritmus helyreállítása (az „óragének” működésének helyreállítása) révén javítja a vércukorszintet.

A központi idegrendszeri hatású szerek másik fontos támadáspontja az étvágyközpont. Az étvágy csökkentésén keresztül hatnak kedvezően a testsúlyra azok a GLP-1 receptor agonisták, amelyek áthatolnak a vér-agy gáton.

Modern inzulinok

Az utóbbi néhány évtized forradalmasította az inzulinkezelést. Az állati eredetű szerek helyét átvették a humán inzulinok, ezzel párhuzamosan nagyban csökkent az allergiás reakciók előfordulása. A humán inzulinok szubkután adagolása azonban nem tudja a fiziológiás inzulinválaszt teljes mértékben utánozni. Az étkezéshez adott reguláris humán inzulinok hatásmaximuma nem elég magas, hatástartama pedig a kívánatosnál hosszabb, ami korlátozza az étkezések mennyiségét, illetve „közti étkezések” bevezetését teszi szükségessé. 1-es típusú cukorbetegségben problémás lehet a humán bázisinzulin alkalmazása, mivel az NPH-inzulin csúcshatással rendelkezik, ami éjszakai hipoglikémiát eredményezhet, ráadásul hatáshossza alapján napi többszöri adagolásra lehet szükség.

Az utóbbi évek fejlesztései részben gyors hatáskezdetű és rövid hatástartamú étkezési, illetve egyenletes hatású, hosszú hatástartamú bázisinzulinok kialakítására irányultak.

A prandiális analóginzulinokjobban megközelítik a fiziológiás választ, mint a humán reguláris inzulin, hatékony alkalmazásuk azonban csak a beteg megfelelő edukációja, együttműködése esetén lehetséges. Vizsgálatok bizonyították alkalmazásuk mellett a kedvezőbb posztprandiális kontrollt és a hipoglikémiák számának csökkenését.

A bázisinzulinok hatástartamának növelésével kiváltható a napi többszöri adagolás, a csúcshatás megszüntetésével az alkalmazás flexibilissé válik.

A legújabb bázisanalóg a degludec inzulin. A szubkután szövetekbe fecskendezve multihexamer struktúrát vesz fel, ami lehetővé teszi a folyamatos, egyenletes inzulinfelszívódást. Klinikai vizsgálatok bizonyították, hogy alkalmazásával a glargin inzulinhoz hasonló anyagcserekontroll érhető el a hipoglikémia kockázatának csökkenése mellett. Bár alkalmazása az Európai Unióban már megengedett, az Egyesült Államokban további kardiovaszkuláris biztonságossági vizsgálatok lefolytatását kérte az FDA.

Az inzulin hatástartama fokozható, ha az inzulinmolekulát polietilén-glikolhoz (PEG) kapcsolják. A „pegilálás” egyaránt lassítja az inzulin abszorpcióját és a clearence-t.

Extrém inzulinigényű betegeknél a beadott volumen csökkenthető koncentráltabb készítmények (300 NE/ml, 500 NE/ml) adagolásával.

További fejlesztési irány az inzulinadagolás alternatív útjainak kidolgozása. Az inhalációs inzulin kutatását a tüdődaganat kockázatának esetleges növekedése, illetve a gyógyszeradagoló eszköz kényelmetlensége miatt nagyrészt leállították.

Nagy kihívást jelent az orálisan adagolható inzulinok kialakítása, aminek előfeltétele a gasztrointesztinális degradáció megakadályozása mellett a reprodukálható felszívódás biztosítása.

Teljesen új fejlesztési irány az „intelligens inzulin”, ami csak magas vércukorértékek esetén aktív, alacsony vércukrok fennállásakor hatása megszűnik. A vérben az emelkedett glukózszint kompetitív módon felszabadítja a lektinhez kötött inzulinmolekulát.

Fejlesztések irányulnak továbbá az inzulinok célszerv-szelektivitásának növelésére is, amelytől szintén kedvezőbb mellékhatásprofilt várnak.

Preklinikai stádiumban lévő fejlesztések

Szinte minden hónapban olvashatunk olyan alapkutatási eredményt, amely a vércukor-szabályozás újabb mechanizmusait ismerteti, és újabb potenciális gyógyszerfejlesztési lehetőségeket vet fel. Ilyen készítmények lehetnek a β-sejtek inzulinszekrécióját fokozó, számukat növelő anyagok, a glukagonhatást csökkentő molekulák, a hepatikus glükózkibocsátást csökkentő szerek, az újabb inzulinérzékenyítők, illetve a T2DM-ben megfigyelt gyulladás csökkentésére ható készítmények.

Következtetések

Az utóbbi évek fejlesztései kapcsán a cukorbetegség kezelésére használható gyógyszerek palettája jelentősen kiszélesedett. A kezelőorvos és betege számára a megfelelő terápia kiválasztása igen alapos megfontolást igényel, amiben a nemzetközi ajánlások sem adnak pontos útmutatást. Abban minden szakértő megegyezik, hogy a kezelés alapja a megfelelő életmód-változtatás és kontraindikáció hiányában a metformin alkalmazása. A következő szer kiválasztása a mellékhatások, a költségek, az esetleges hosszú távú előnyök mérlegelése alapján történik. A döntés meghozatalakor fontos az egészséges szkepticizmus, hiszen az újabb szerek esetleges hosszú távú előnyeit, hátrányait csak évek-évtizedek múlva fogjuk megtudni. Bár elméleti megfontolások alapján az újabb szerek hatásmechanizmusa sokszor lényegesen kedvezőbbnek tűnik, jobban megközelíti az egészséges működést, ne felejtsük el, hogy a gyógyszerek hatásának valódi tesztjét a randomizált klinikai vizsgálatokban elért eredmények adják.

(Az irodalomjegyzék elérhető a szerzőknél)