Új antitest-toxin konjugátumok tumorok tartós eradikálására
Az új koncepció lényege, hogy az immunrendszert betanítja a tumorok felismerésére, valamint tartós immunmemóriát alakít ki a recidívák ellen.
A Nature Cancer folyóiratban február 25-én jelent meg a University of Texas M. D. Anderson Cancer Center kutatóinak cikke, amelyben egy olyan új antitest-toxin konjugátum (ATC) kifejlesztéséről adtak hírt, amelyet úgy terveztek, hogy serkentse a daganatok immunmediált eliminálását. A kísérleti készítmény a most közzétett preklinikai eredmények szerint egyesítette a legismertebb antitest-gyógyszer konjugátumok (ADC-k) előnyeit az immunterápiák előnyeivel.
Az ADC-k az utóbbi években az onkológia egyik legfontosabb áttöréseként jelentek meg moduláris felépítésüknek köszönhetően, amely lehetővé teszi a terápiák pontos célba juttatását a daganatokba azáltal, hogy a rákos sejteken kifejeződő specifikus fehérjéket célozzák meg. Ezek a konjugátumok a tumorcélzó képességüket arra használják, hogy a hasznos terhet – általában kemoterápiás hatóanyagot – közvetlenül a rákos sejtekhez juttassák, ami azok elpusztítását eredményezi. Az ATC abban különbözik ettől a megközelítéstől, hogy ezt az osztályt nem a rákos sejtek közvetlen elpusztítására tervezték.
Ennek hátterében az az észrevétel áll, hogy az ADC-ket elsődlegesen úgy tervezték, hogy elpusztítsák a tumorsejteket, de ezt gyakran nem teljes mértékben teszik, ami rezisztencia kialakulásához és/vagy a daganatok kiújulásához vezet. Az új ATC megközelítés viszont a szervezet természetes immunválaszát kívánja kiváltani. Ez nemcsak a mellékhatásokat korlátozhatja, hanem lehetővé teszi az immunrendszer számára, hogy a teljes szervezetben képes legyen megtámadni a daganatokat, és potenciálisan megakadályozza azok kiújulását is.
Sok szolid tumor expresszálja felszínén a CD47 fehérjét, amely a szervezet immunrendszerének egyfajta “ne egyél meg” jelzésként szolgál, lehetővé téve a tumor számára az immunrendszer előli elrejtőzést. Az ebben az ATC-ben lévő antitest a CD47-et veszi célba, de ahelyett, hogy kemoterápiás hasznos terhet juttatna a tumor elpusztítására, egy baktériumtoxint hordoz. A hatásmechanizmus igen egyszerűen úgy írható le, hogy az antitest a tumor CD47 fehérjéjéhez kötődve megjelöli azt abból a célból, hogy a szervezet immunsejtjei felfalják a daganatot. Amint az immunsejtek bekebelezik a tumorsejtet, a toxin felszabadul, aktiválódik, és olyan útvonalakat hoz létre, amelyek lehetővé teszik a tumor DNS-ének és fehérjefragmentumainak az immunsejten belüli kiszabadulását, amelyek általában elpusztulnak az immunrendszer támadása során. Most azonban ezek az anyagtöredékek a betanítást szolgálják: az immunrendszer ezek alapján tanulja meg hatékonyabban felismerni a betolakodót, és megszervezni saját tumorellenes védelmét.
“Új koncepciónkat a baktériumok ihlették, amelyek hihetetlen képességgel rendelkeznek arra, hogy kiszabaduljanak a sejtek belső csapdáiból, szaporodjanak és terjedjenek, miközben a gazdasejtet életben, egyben működőképesen tartsák” – fejtette ki a kutatást vezető Wen Jiang. “Ugyanezt a képességet használjuk fel arra, hogy az ép tumoranyagot az immunsejteken belül a megfelelő helyekre juttassuk. Ahelyett, hogy elpusztulna, a tumor DNS- és fehérjetöredékei megtanítják a szervezetet arra, hogy hatékonyabban ismerje fel a tumorsejteket”.”
Az emlőrák és a melanoma preklinikai modelljeiben ez a megközelítés többféle előnyt is mutatott. Azáltal, hogy az immunrendszert arra nevelte, hogy felismerje a rákos sejtek azon egyedi szignatúráit, amelyek megkülönböztetik őket a normális szövetektől, az új ATC hatékonyabb daganatellenes immunválaszt váltott ki. Ez lehetővé tette, hogy az immunsejtek az egész szervezetben elpusztítsák a daganatokat.
Az így létrejött T-sejtek két hónap elteltével is megmaradtak a szervezetben, ami arra utal, hogy ez a megközelítés memóriahatással bír, ami megakadályozhatja a tumor kiújulását.
“Reméljük, hogy ez az új koncepció egy teljesen új utat nyit a kutatás előtt, amely képes lesz kiterjeszteni az ATC-kben rejlő lehetőségeket” – összegzett a cikk első szerzője, Dr. Benjamin Schrank. “Szeretnénk az immunrendszert arra trenírozni, hogy egyrészt felismerje ezeket a daganatokat és reagáljon rájuk, másrészt a kezelés befejezése után is folytassa a rák elleni küzdelmet.”
A módszer további előnye, hogy potenciálisan kombinálható a hagyományos terápiákkal, különösen a sugárterápiával. Sok szolid tumor úgy reagál a sugárterápiára, hogy fehérjékkel, köztük a CD47-gyel próbálja magát megvédeni. Pontosan a CD47 upregulációja tenné a daganatokat még érzékenyebbé az ATC módszerrel szemben.
“Ez az immunstimuláló ATC-koncepció túlmutat a CD47-en, és már most olyan projekteken dolgozunk, amelyek más tumorspecifikus receptorokat céloznak meg, elsősorban amiatt, hogy a nehezen kezelhető daganatos betegségek minél szélesebb körét fedhessük le. Célunk, hogy a következő három-öt éven belül elkészüljenek az első ilyen, már klinikai tesztelésre is alkalmas készítmények.”
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
New antibody-toxin conjugate designed to stimulate immune-mediated eradication of tumors
Irodalmi hivatkozás:
Schrank, B. R., et al. (2025). An antibody–toxin conjugate targeting CD47 linked to the bacterial toxin listeriolysin O for cancer immunotherapy. Nature Cancer. doi.org/10.1038/s43018-025-00919-0.
