TPD-hatóanyagok: új eszközök a neurodegeneratív betegségek kezelésében
Rohamosan fejlődő terület az ún. célzott fehérje-lebontó készítmények fejlesztése, ami áttörést hozhat több, jelenleg gyógyíthatatlan betegség terápiájában.
A Science Advances folyóiratban október 11-én jelent meg a University of Dundee kutatóinak cikke, amelyben korszerű analitikai módszerekkel olyan jelentős eredményeket értek el, amelyek felgyorsíthatják az ún. TPD-hatóanyagok fejlesztését.
A TPD (targeted protein degrader) vagy célzott fehérje-lebontó hatóanyagok olyan új gyógyszercsoport, amelynek jelenleg körülbelül 50 tagját vizsgálják, de egyelőre alkalmazásuk meglehetősen megbízhatatlan. Hatásmechanizmusuk alapötlete igen egyszerű, de legalább ennyire leleményes: a hibás fehérjéket ezek a készítmények olyan jelzéssel, “címkével” látják el, amely a sejt saját fehérjelebontó rendszere számára célponttá teszi az ilyen anyagokat. A hibás fehérjék számos betegség okozói, kezdve a neurodegeneratív kórképektől (Alzheimer-kórban az amiloid-béta és a tau-fehérje, Parkinson-kórban az alfa-szinuklein stb.) a rákos megbetegedések több típusáig.
Írországban, a Dundee Egyetemen működik a Centre for Targeted Protein Degradation (CeTPD), az ilyen jellegű vizsgálatok egyik vezető központja. Az itt dolgozó kutatók jelenlegi közleményükben arról számoltak be, hogy eddig ismeretlen részleteket feltáró módszert fejlesztettek ki a fehérjebontók működésének megismerésére, ami molekuláris szinten nyújthat segítséget célzott alkalmazásukhoz. Ez a technikai a krio-elektronmikroszkópia (cryo-EM), melynek lényege, hogy a fehérjék gyorsfagyasztását követően egy fókuszált elektronsugárral és egy nagy felbontású kamerával több millió 2D-s képet készít a fehérjéről. Ezután kifinomult szoftverek és mesterséges intelligencia (AI) alapú modellek felhasználásával ezekből a képekből 3D-s pillanatfelvételeket készítenek, amelyek molekuláris szinten mutatják be a TPD-k működését.
“Sikerült elérnünk azt a mérettartományt, ahol molekuláris szinten figyelhetjük meg, hogy a TPD-k a célfehérjének egészen pontosan mely pontjaihoz kapcsolódnak, és hogy ez a kapcsolódás mennyire stabil”, nyilatkozta Charlotte Crowe, a kutatás egyik vezetője. “A fehérjebontó molekulák működése alapvetően különbözik a hagyományos gyógyszerekétől, de egészen a közelmúltig a sötétben tapogatóztunk, mivel nem lehetett pontosan tudni, hogyan működnek molekuláris szinten. A fehérjék jellemzően néhány nanométeres méretűek, ami egy méter 1 milliárdod része, vagy egy hajszál vastagságának 1 milliomod része. Ezért eddig nem volt lehetséges az, hogy valóban „lássuk” őket működés közben. Most már képesek voltunk felvételt készíteni arról, hogy mindez hogyan történik, ami azt jelenti, hogy hihetetlenül részletesen és pontosan fogjuk tudni irányítani a kötődési folyamatot.”
A TPD-k a lebontani kívánt fehérjéket egy címkével jelölik meg: ez a címke egy ubikvitin nevű kis fehérje. Ahhoz, hogy a sejtek hatékonyan bontsák le a hibás fehérjéket, az ubikvitinnek a célfehérje megfelelő pontjait kell eltalálnia, hogy a címke stabilan rögzüljön, és a fehérjét lebontó rendszer számára is feltűnő legyen. A mostani kutatás újdonsága, hogy az MZ1 nevű fehérjebontó molekula esetében valóban pontosan lehetett látni, hogy a célfehérje mely pontjaira kerülnek fel a létfontosságú címkék.
A CeTPD központot vezető Alessio Ciulli professzor szerint ez a mostani munka és más, nemrégiben megjelent publikációk fontos előrelépést jelentenek a tudomány és a gyógyszerkutatás egy izgalmas, új területének gyors fejlődéséhez.
“Ez a gyorsan fejlődő terület lenyűgöző eredményeket hozhat a gyógyászatban, és nemrégiben több új közlemény jelent meg arról, hogy ez a sejtszintű fehérje-újrahasznosító gépezet pontosan hogyan működik, illetve, hogy az ubikvitin molekulákat hogyan lehet célba juttatni. Ezekben a kutatásokban a CeTPD mellett élen járnak Brenda Schulman (Max-Planck Biokémiai Intézet) és Gary Kleiger (University of Nevada, Las Vegas) biokémikusok laboratóriumai. Közös munkánk ugrásszerű előrelépést jelent az új TPD hatóanyagok kifejlesztésében.”
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
New insights on protein degraders open doors to treatment for 'undruggable' diseases
Mechanism of degrader-targeted protein ubiquitinability
Irodalmi hivatkozás:
Crowe, C., et al. (2024). Mechanism of degrader-targeted protein ubiquitinability. Science Advances. doi.org/10.1126/sciadv.ado6492.
