Továbbra is igaz: átjárhatatlan dzsungel az agy

Az utolsó kérdésre könnyű a válasz: a Journal of Alzheimer's Disease közölte dr. Gary W. Arendash és munkatársai tanulmányát, amelynek célja volt meghatározni, hogy a plazma koffeinszintje milyen mértékben jelzi előre a kognitív állapot megváltozását. Kiderült, hogy az 1200 ng/ml koffeinszint fontos küszöbérték a demencia elkerülése szempontjából. Ennek a szintnek az eléréséhez viszont napi 3–5 kávét (500 mg koffein) kell inni.

Segítség Parkinson-kórosoknak

A kávéfogyasztás nem csak az alzheimeres demencia, de a Parkinson-kór elkerülésében is segít adenozin2a-antagonizmus révén tünetcsökkentés, valamint a non-neuronális sejteken neuroprotektív hatás következtében. Érdekes módon egyéb élvezeti szereknek is van védő hatásuk a Parkinson-kór ellen, így a nikotinnak, a kannabisznak és az ecstasy/MDMA-nak is. Májusban a Science honlapján jelent egy tanulmány, amelyben Patrik Verstreken kifejti, hogy a K2-vitamin segít helyreállítani a károsodott mitokondrium-funkciót azokban a Parkinson-kórosokban, akik a PINK1- vagy a Parkin-gén mutációjával rendelkeznek.

A Parkinson-kór és a bél baktériumösszetétele között is összefüggést fedeztek fel; a mikrobióta–bél–agy-tengely működésének leírásai párhuzamot vonnak e baktériumok és a viselkedés különböző módosulásai között. Így például J. F. Cryan és M. O’Mahony cikke a Neurogastroenterology and Motility című szaklap tavaly márciusi számában arról számol be, hogy a bélbaktériumok összetételének változtatásával a jövőben a neurológiai kórok közül remélhetőleg kezelhető lesz a Parkinson-kóron kívül a szklerózis multiplex, a krónikus fáradtság szindróma, és bizonyos memória-zavarok is. Thomas Borody ausztrál gasztroenterológus már ma is sikerrel próbálkozik parkinsonos betegei széklettranszplantációval való gyógyításával. A mikrobióta–bél–agy-tengely egyik legfőbb szakértője, dr. Gerard Clarke arra is felhívja a figyelmet, hogy a császármetszéssel világra jött babák esetében, akik születésükkor nem találkoznak az anya bélbaktériumaival, előnytelenül módosul a neurokémia is, és a szerotonin-anyagcsere megváltozása miatt több lesz közöttük a felnőttkorban elhízott és a szorongó.

A neurodegeneratív betegségek hátterében lévő környezeti és életmódbeli tényezőkön kívül természetesen óriási ütemben folyik a hajlamosító és védő génmódosulások kutatása is (például az Alastair Compston által vezetett konzorcium csak tavaly többtucat genetikai kockázati tényezőt azonosított SM-betegekeben), azonban az adatokat összegző rendszerbiológiai megközelítés nem ígér gyors sikert. A legtöbb komplex betegségnél – ilyenek a neurodegeneratív betegségek is – a statisztikailag kimutatott örökletesség mindössze 5 százalékának ismerjük a konkrét genetikai hátterét, ahogy az egyéb öröklődő jellegzetességeknél, például a testmagasságnál is ez a helyzet. Vagyis a teljesgenom-asszociációs vizsgálatok nem segítettek megoldani az öröklődés sötét anyagának rejtélyét, csak tovább bonyolították a képet, azonban egyéb hasznukra kezd fény derülni. Most júliusban jelent meg a Nature-ben Adam P. Gregory és munkatársainak tanulmánya, amely szerint azok, akik a tumornekrózis-faktor receptor génjének egy bizonyos mutációjával rendelkeznek (az európai populáció 12 százaléka), hajlamosabbak a szklerózis multiplex kialakulására. Míg egyéb autoimmun betegségek, például a reumatoid artritisz terápiája forradalmasodott a tumornekrózis-faktort gátló szerek révén, azok a betegek, akik ezt a mutációt hordozzák, kifejezetten rosszul járnak, ha tumornekrózis-faktort gátló szerrel kezelik őket: tüneteik romlanak, sőt azoknál, akiknél addig nem jelentkeztek az SM tünetei, a tumornekrózis-faktor-gátlás miatt kialakulnak. Vagyis a jövőben a TNF-gátlás előtt érdemes lesz megnézni, hogy a beteg mentes-e ettől az SM-re hajlamosító mutációtól. „Annak figyelembe vételével, hogy a TNF-gátlás utánozza az SM egy fontos rizikótényezőjét, a klinikai vizsgálatokat is másképp kell tervezni” – nyilatkozta a Nature-nek Lars Fugger, az idézett tanulmány senior szerzője.

Átjárhatatlan dzsungel

A genomikai vizsgálatok, a genom teljes feltérképezése mintájára egyre nagyobb lendületet kap az idegtudományban a konnektomika, az agyban található összeköttetések feltérképezése. A Humán Genom Projekt mintájára elindult a Humán Konnektóma Projekt, és a Neuron című szaklap júniusi számának cikke (The Brain Activity Map Project and the Challenge of Functional Connectomics) egy olyan hosszú távú, nemzetközi projekt indítására hívja fel a tudósközösséget, amely működés közben írná le az összes idegi kapcsolódási kört.

Jelenleg a Caenorhabditis elegans az egyetlen élőlény, amelynek ismerjük a teljes konnektómáját, mivel e féreg csak 302 idegsejttel és köztük 7 ezer összeköttetéssel rendelkezik, de a Drosophila konnektómájának is kész a 20 százaléka, és Paul Asivisatos és munkatársai, a Neuron-cikk szerzői szerint 3 éven belül elkészülhet a többi négyötöd. Az 5 éves terv pedig az egér-retinát alkotó 50 ezer ganglion-sejt, valamint a szaglógumó 70 ezer mitrális sejtje közötti összekötetések feltárása.

Mivel a komplexitás minden új szintjén teljesen új tulajdonságok jelennek meg, a kutatók abban reménykednek, hogy a konnektóma szintjén végre megközelíthető lesz számos mentális betegség, például a szkizofrénia vagy az autizmus, amelyek a sejtek szintjéről nézve nem érthetőek, elcsíphető lesz a személyiség vagy a tudat – jelenleg ugyanis csak különböző elképesztőbbnél elképesztőbb elképzeléseink vannak arról, hogy mindezek hogyan következnek agyunkból. Az agy működésének ma sincs általánosan elfogadott elmélete, továbbra is igaz Ramón y Cajal 1923-as megállapítása: az agy átjárhatatlan dzsungel, amelyben sok kutató téved el.

A Brain Activity Map (BAM) ráadásul nem pusztán egy adott időpillanatban kívánja a neuronok közötti összeköttetéseket feltérképezni, az adott idegi összeköttetési hálózatban minden neuron minden akciós potenciálját le akarja írni, vagyis nem pusztán strukturális, hanem dinamikus, funkcionális térképet akar szolgáltatni, amely a konkrét dinamikát konkrét viselkedéshez vagy mentális állapothoz tudja kapcsolni. Ahogy a Humán Genom Projekt új tudományágat hívott életre (genomika), úgy a BAM is új utakat fog eredményezni az idegtudományban (funkcionális konnektomika: egy agyi hálózat aktivitása hogyan függ össze az agy többi részével), amely az alapkutatáson túl az orvosi diagnosztikai és terápiás eszközöket is jelentősen gazdagítja majd.

Konnektomikával idegtudósokon kívül fizikusok és informatikusok is foglalkoznak, a létrejövő rengeteg adatot a számítógépes idegtudomány kezeli. Sebastian Seung brit fizikus szerint a konnektómánk minden élmény hatására megváltozik, így tartalmazza összes tapasztalatunkat, emlékünket – személyiségünket, a rossz huzalozás pedig egészséges idegsejtek esetén is betegségeket, konnektopátiákat eredményez. Mint az Observer című brit lapnak adott interjújában elmondja, egy mm3 agykéregben százezer neuron és egy milliárd szinapszis van, ami egy petabyte-nyi (250) adatnak felel meg – néhány éven belül képesek leszünk ezt az információ-mennyiséget kezelni, ami viszont nehéz lesz, az az információ elemzése. Seung ehhez az összes számítógéppel rendelkező segítségét kéri: bocsássák a kutatás rendelkezésére felesleges kapacitásukat.

Öregedés és elbutulás ellen

Az agy összeköttetéseinek tudománya agyi képalkotók használatával már ma is érdekes felismerésekről számol be, többek között azt vizsgálva, hogy különböző nagyléptékű agyi hálózatok között milyen a kapcsolódás. Egyik ilyen hálózat a default network (DN), ami pihenés közben aktív. A vizsgálatok szerint a DN aktivitása külső feladatok végrehajtása közben öregeknél kevésbé csökken, és enyhe kognitív zavarban szenvedőknél gyengébb funkcionális konnektivitást mutat – ez a változás azoknál kifejezettebb, akiknél később demencia alakul ki, azaz alkalmas a kognitív hanyatlás előrejelzésére. A The Journal of Neuroscience júniusi számának egy cikke (Global Connectivity of Prefrontal Cortex Predicts Cognitive Control and Intelligence) azt írja le, hogy a frontoparietális agyi hálózat révén kontrolláljuk viselkedésünket és kognitív működésünket, míg egy Nature-tanulmány szerint az öregedés során az össz-konnektóma robusztussága csökken, és e csökkenéssel egyenes arányban csökken az általános intelligencia.

Mi segíthet a fehérállomány integritásának és a funkcionális konnektivitás egészséges mintáinak megőrzésében? A kétnyelvűség például ilyen tényező, a kutatások szerint még az Alzheimer-kór előfordulása is alacsonyabb a több nyelvet beszélők körében. A Frontiers in Human Neuroscience cikke (Eilen Luders és munkatársai) szerint a meditáció is hasznos, hiszen nem csak a szürkeállomány, de a fehérállomány tömegét is növeli, míg a Neuropsychopharmacology tanulmánya (Ian Harding és munkatársai) azt emeli ki, hogy a kannabisz-használat elősegíti a kognitív kontrollt: növeli a funkcionális konnektivitást a prefrontális és az occipitoparietális kortex között. Talán ez utóbbi miatt is érdekes, hogy a Reuters beszámolója szerint többek között Izraelben Zack Klein kísérletei nyomán olyan orvosi marihuána kapható, amely nem okoz eufóriát, így nem addiktív (nem tartalmaz tetrahidrokannabinolt, csak kannabidiolt), azonban gyulladásgátló hatása miatt használják Parkinson-kórosak, SM-ben, krónikus fájdalom szindrómában és poszttraumás stresszben szenvedők.

Téli álom nem létezik

Az elmúlt években tehát bebizonyosodott, hogy különböző hatásokra az agy képes átépülni, megújulni. Ezen regenerációs képesség megdöbbentő lehetőségeit mutatják be az emlősök hibernációjával kapcsolatos vizsgálatok. A Scientific American beszámolója szerint az eredmények felhasználhatók az Alzheimer-kór, valamint szívinfarktus és stroke következtében fellépő agyi oxigén-hiány következményeinek kezelésében. A tanulmányozott nagyképességű állat, a sarki földimókus (Spermophilus citellus) téli „álma” alatt elveszti idegi összeköttetéseinek jelentős részét, miközben tau-fehérjék szaporodnak fel zsugorodó neuronjaiban. A mélyponton a mókus testhőmérséklete –3 celsius fokra süllyed (ismereteink szerint ez az emlős által elért legalacsonyabb testhőmérséklet), a vére természetesen ekkor is folyékony marad, és energiáinak 80-90 százalékát az agya életben tartására fordítja (az agya ezért kicsit kevésbé hül le). Az állat az „alvás” során 2-3 hetenként 12-15 órára „feljebbébred”, testhőmérséklete normalizálódik, idegsejtjei mindössze két óra alatt megnőnek és az eredetihez képest sokszoros mennyiségű összeköttetés jön létre közöttük. Ezeknek az összeköttetéseknek az egy része egy nap múlva már nincs meg, valószínűleg a feleslegesek leépülnek, hasonlóan az emlősagy magzati fejlődése során megfigyelt folyamatokhoz.

Thomas Arendt idegkutató vizsgálatai szerint a hosszú mikrotubulusokat stabilizáló tau-fehérjék a hibernációból való feljebbébredéskor néhány órán belül eltűnnek a mókus agysejtjeiből – ezt a folyamatot megismerve juthatnánk közelebb a szintén tau-fehérje-felhalmozódással járó Alzheimer-kór gyógyításához. A kutató úgy véli, hogy a tau-fehérjék ahhoz járulnak hozzá, hogy a csökkenő hőmérsékletű agy a hibernáció során ne veszítsen el túl sok sejtet és összeköttetést, és szerepük lehet a felépülésben is. Egyébként tau-fehérjék az emlős-agy magzati fejlődése során is felszaporodnak az idegsejtekben, azonban amikor azok elveszítik redundáns összeköttetéseiket, az akkumulálódott tau-fehérjék is eltűnnek belőlük.

Mint Arendt elmondja, elképzelhető, hogy a tau-fehérjék szerepe az, hogy védjék a neuronokat, és meghibásodásuk esetén, hasonlóan a túl aktív immunrendszer autoimmun betegségeket okozó hatásához, betegségek, így Alzheimer-kór alakul ki. A kutató azt is hozzáteszi, hogy az állatoknak – így a mókushoz képest kevésbé lehűlő barnamedvének is – azért lehet szükségük arra, hogy időnként magukhoz térjenek a téli álomból, mert a neurodegeneráció elkerülése érdekében időnként ki kell pucolniuk a tau-fehérjéket az idegsejtjeikből. A téli álmot alvó emlősök agya egyébként akkor is kevésbé fogékony az oxigénhiányra, amikor nyáron ébren vannak, emiatt is azt remélik a kutatók, hogy a folyamat kutatása segít majd a szívinfarktus és stroke következtében fellépő idegrendszeri pusztulás megelőzésében. Sőt, abban is bizakodnak, hogy ha a jövőben kontrollált módon lehetne kiváltani hibernált állapotot az embernél, az hozzájárulhatna egyébként kivitelezhetetlen műtétek megvalósításához és messzi űrutazások megvalósításához is.

A hibernációhoz visszatérve: az epileptológusok is ígéretesnek tartják az agy, vagy legalábbis annak egy részének hűtését. Mint John Miller, a Washingtoni Orvosegyetem Epilepszia-centrumának igazgatója a Scientific Americannek elmondta, elképzelhető, hogy ha egy bizonyos hőmérsékletre lehűtik a rohamokért felelős agyterületet, az megakadályozza a rohamok kialakulását, sőt az is elképzelhető, hogy az adott agyterületet állandóan alacsonyabb hőmérsékleten lehet tartani – ha bebizonyosodik, hogy ez nem akadályozza az agy normál működését –, így nincs szükség a rohamok előrejelzésére.

Furcsán álmodók

Mint korábban említettük, enyhe kognitív zavarban szenvedőknél az agyi default network gyengébb funkcionális konnektivitást mutat, ami alkalmas a demencia előrejelzésére. A közelmúltban egy másik – álmodással kapcsolatos – eszköz is a kezünkbe került a demencia és a Parkinson-kór előrejelzésére. Dr. Ronald Postuma és kutatócsoportja kimutatta (közleményük a Neurology című szaklapban jelent meg), hogy az idiopátiás REM alvási viselkedészavar (REM sleep behavior disorder, RBD) – amelynek kockázati tényezői közé tartozik a dohányzás, a feji trauma, a növényvédőszerekkel való érintkezés és az alacsony képzettségi szint – ezen betegségek prediagnosztikus markere. Az RBD-ben szenvedőknél a REM során nem lesznek atóniások az izmok, és a beteg szertelen motoros aktivitást produkál, miközben álmodik. Az álmok nagyon gyakran arról szólnak, hogy harcol a személy, védekezik egy támadó ellen, s ezért veszélyes önmagára és a vele egy ágyban alvó partnerére nézve is, mivel üt, rúg.

A hibernációhoz visszatérve: az epileptológusok is ígéretesnek tartják az agy, vagy legalábbis annak egy részének hűtését. Mint John Miller, a Washingtoni Orvosegyetem Epilepszia-centrumának igazgatója a Scientific Americannek elmondta, elképzelhető, hogy ha egy bizonyos hőmérsékletre lehűtik a rohamokért felelős agyterületet, az megakadályozza a rohamok kialakulását, sőt az is elképzelhető, hogy az adott agyterületet állandóan alacsonyabb hőmérsékleten lehet tartani – ha bebizonyosodik, hogy ez nem akadályozza az agy normál működését –, így nincs szükség a rohamok előrejelzésére.

A gyógyszerkutatás modellrendszere

Az érzékelés vizsgálata az elmúlt évtizedben divatba jött az idegtudósok körében. Az európai Brain Council 1 millió eurós idei díját Christine Petit és Karen Steel kapta a hallás agyi rendszerének vizsgálatáért, a szaglásról pedig – amelynek romlása gyakran megelőzi az Alzheimer- és a Parkinson-kór, valamint a szkizofrénia kialakulását – egyenesen az derült ki, hogy 200 millió éve ez az érzékszerv tette lehetővé az emlős-agy ugrásszerű fejlődését. A Science-ben publikált kutatás szerint (Timothy Rowe és munkatársai) a szaglás révén lehetővé vált, hogy emlős-őseink éjszaka vadásszanak, elkerüljék a dinoszauruszokat, és pozitív visszacsatolás révén az agy szaglásért felelős része egyre jobban megnövekedjen – így alakult ki az az állapot, hogy az emlősöknek van a testtömegükhöz viszonyítva a legnagyobb agyuk.

A szaglás más megközelítésből is roppant különleges: az olfaktorikus rendszer kódolásáéert a genom óriási része, mintegy 4 százaléka felelős (ez a legnagyobb géncsalád a genomban), és a felismert kémiai anyagok olyan széles skálán mozognak, hogy a szaglás, mint modell-rendszer a biológiai modellezés és a gyógyszerkutatás érdeklődésének homlokterébe került. A gerincesek 6-10 millió olfaktorikus érzőneuronja G-protein-kapcsolt receptorok segítségével ismeri fel a szagokat – és a jelenleg használatos gyógyszerek több mint fele ilyen receptorokon keresztül fejti ki a hatását, mivel a G-protein kapcsolt receptorok (GPCR) számos betegségben fontos szerepet játszanak. Mint David Filmore kifejti a Modern Drug Discovery című lapban, a GPCR-fehérjék sokáig a gyógyszerfejlesztés legfontosabb molekulái lesznek, mivel az eddigi GPCR-moduláló szerek nem célzott fehérjekutatás eredményeképp állnak rendelkezésünkre, hanem próba-szerencse alapon találtunk rájuk, és mechanizmusukra csak később derült fény. A Humán Genom Projekt sikere után azonban a célzott kutatás került fókuszba, és a szaglóneuronok megismerése révén rengeteget tudhatunk meg a GRCR-fehérjék működéséről – márpedig a központi idegrendszeri kórokon kívül ilyen fehérjék jelentik a terápiás célpontot többek között a rákos megbetegedések, a szívelégtelenség, a fájdalom, a gyulladás, az elhízás és a diabétesz kezelésében is.

Inzulin-mediált hatások

A gyulladás, az elhízás, a diabétesz és a központi idegrendszeri betegségek között a GPCR fehérjéin kívül is alapvető összefüggést tártak fel az elmúlt évtizedben. Roger S. McIntyre és munkatársai az F1000 Biological Reports-ban július elején foglalták össze az eddigi eredményeket Crosstalk between metabolic and neuropsychiatric disorders című cikkükben. Ebben többek között megállapítják, hogy az inzulin részt vesz az emocionális élet és a kogníció szabályozásában, a memória-formálásban, és mint pleiotróp fehérje, alapvető a neuroplaszticitás fenntartásában és a neuromodulációban, ez az oka, hogy az antidiabetikumok új szerepkörbe kerültek, és felhasználhatók a pszichiátriai és neurodegeneratív betegségek széles skálájában egyaránt.