Szívbeteg gyermekek off-label kezelése
A 18 éven aluliak négyötödét kezelik olyan szerekkel, illetve gyógyszerdózisokkal, amelyek eltérnek az előírásoktól. Az off-label kezelés nem feltétlenül káros, azonban elfogadhatatlan, hogy a csecsemők és gyermekek ilyen kevéssé részesülnek a bizonyítékokat szolgáltató klinikai vizsgálatok előnyeiből. Az onkológiai kezelésektől eltérően a kórházi gyermekosztályokon a kardiovaszkuláris terápia zöme nem előírásszerű.
Az általános gyermekgyógyászati profilú fekvőbeteg-intézményekben az Egyesült Államokban a betegek négyötöde kap legalább egyféle off-label kezelést. Egy kisebb európai felmérésben is hasonló arányúnak találták a nem előírásszerű gyógyszeralkalmazást.
Sarah Pasquali és munkatársai az USA egy nagy multicentrikus adatbázisa – a Pediatric Health Information System 36 intézményre kiterjedő adatai – alapján felmérték, hogy milyen mértékű az off-label gyógyszeralkalmazás a szívbeteg csecsemők és gyermekek kezelése során. Az off-label kezelés nem feltétlenül káros, és a vizsgálat eredményeként kapott ijesztően nagy arányokat semmi esetre sem adminisztratív korlátok felállításával kell csökkenteni. Ez visszalépés lenne – írja John C. Ring a közleményhez fűzött szerkesztőségi cikkében. A megoldást csak a gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatok útjában álló pénzügyi akadályok elhárítása jelentheti.
Leghatásosabb és legkevésbé ártalmas?
Az 1990-es években a kardiovaszkuláris medicina területén több klinikai vizsgálatra került sor, mint az előző három évtizedben összesen, s az eredmények megalapozták a szív- és érrendszeri betegségek bizonyítékokon alapuló gyógyítását. A csecsemők és a gyermekek azonban nem voltak és azóta sincsenek kellően reprezentálva a klinikai vizsgálatokban. Adatok hiányában nem tudhatjuk biztosan, hogy ilyenkor a beteg a leghatásosabb és legkevésbé kockázatos kezelést kapja-e.
Vannak olyan gyermekgyógyászati szakágak, ahol sokkal kisebb az off-label gyógyszeres kezelések aránya. A gyermekgyógyászati onkológiai betegek csak 4,5 százalékban kapnak off-label kezelést, mivel ezen a területen lényegesen több a klinikai vizsgálat.
A gyermekgyógyászatban használatos kardiovaszkuláris gyógyszerek klinikai vizsgálatait számos tényező hátráltatja, köztük a gyermekgyógyászati kardiovaszkuláris kórképek ritkább előfordulása és heterogenitása, a megfelelő klinikai infrastruktúra hiánya, a pediátriai vizsgálatok etikailag különösen kényes volta és a megfelelő klinikai végpontok meghatározásának nehézségei. Mindezek miatt a kórházi gyermekosztályokon a kardiovaszkuláris kezelések többsége nem bizonyítékokon, hanem megfigyeléses adatokon, felnőtteken végzett klinikai vizsgálatok eredményeinek extrapolációján vagy a klinikai tapasztalaton alapul, holott veszélyes a más betegcsoportokon szerzett tapasztalatok mechanikus kiterjesztése. Például a dopamin a Norwood-műtéten átesett újszülötteknél – a hagyományos felfogással ellentétben – kedvezőtlenül befolyásolja az oxigéntranszportot és a hemodinamikai státust, és a carvedilol – ellentétben a felnőtteken szerzett tapasztalatokkal – nem javítja a gyermekek és serdülők tüneteket okozó szívelégtelenségének kimenetelét.
Csak minden harmadik előírásszerű
A Pasquali-vizsgálat azt tekintette nem előírásszerű gyógyszeralkalmazásnak, amikor a kezelt gyermek nem érte el azt a kort, illetve testtömeget, amit az FDA a gyógyszer alkalmazhatóságának alsó határaként megjelölt. A betegeket veleszületett szívhiba vagy egyéb kardiovaszkuláris betegség (reumás láz, endocarditis, myocarditis, cardiomyopathia, hipertónia, pulmonális hipertónia), szívtranszplantáció, illetve szívritmuszavar vagy ingerületvezetési rendellenesség miatt kezelték kórházban. Az adatgyűjtésbe bevont betegek száma több mint 30 ezer, medián életkoruk 10,4 hónap volt.
Az eredmények szerint a használt 65 kardiovaszkuláris gyógyszer 60 százalékát minden esetben, 69 százalékát az esetek több mint felében az előírástól eltérően alkalmazták. A kórházak a kardiovaszkuláris gyógyszerekkel végzett terápia összes költségének 54,5 százalékát nem előírásszerű gyógyszeres kezelésekre fordították. Legalább egy, két, illetve három off-label gyógyszeres kezelést a betegek 78, 48, illetve 31 százaléka kapott. A szívtranszplantációra vagy kongenitális szívhiba műtéti megoldására beutaltak és az újszülöttek különösen gyakran kaptak ilyen kezelést.
A vizsgált populációban legalább 0,1 százalékos gyakorisággal alkalmazott gyógyszerek a következők voltak: adrenerg szerek, alfa- és béta-adrenerg blokkolók, vazodilatátorok, kalciumcsatorna-blokkolók, antihipertenzívumok, ACE-gátlók, angiotenzinreceptor-blokkolók, diuretikumok, valamint egyéb gyógyszerek (prosztaglandin, sildenafil, milrenon).
Az öt leggyakrabban használt kardiovaszkuláris gyógyszer (furosemid, 49,6 százalék; dopamin, 26,6 százalék; lidocain, 22,7 százalék; adrenalin, 22,4 százalék; milrinon, 19,1 százalék) közül a dopamin, a lidocain és a milrinon adása minden esetben off-label kezelésnek minősült.
A felmérésbe bevont hat másik szer (enalapril, sotalol, lisinopril, amlodipin, losartan és fenoldopam) gyermekgyógyászati alkalmazását az FDA már engedélyezte; a betegek ötöde kapta e szerek valamelyikét, de az esetek 62,1 százalékában nem előírásszerű dózisban.
Legritkábban az antihipertenzív szereket és az ACE-gátlókat, angiotenzinreceptor-blokkolókat adták a hatósági előírástól eltérő módon.
Az átlagosnál több gyógyszert kaptak az előírástól eltérően a szívtranszplantáció céljából beutalt betegek, az újszülöttek, a nem kardiológiai beavatkozáson átesők, a többféle kardiovaszkuláris gyógyszert igénylők, valamint azok, akik meghaltak a kórházból való elbocsátás előtt.
Bár nincsenek adatok arra nézve, hogy milyen összefüggés lehet a kardiovaszkuláris gyógyszerek nem előírásos alkalmazása és a nemkívánatos gyógyszerhatások között, valószínű, hogy ebből a szempontból az egyszerre több, dozírozását és biztonságosságát illetően nem kellően vizsgált gyógyszerrel kezelt gyermekek, valamint a farmakokinetikai paramétereikben nagy változatosságot mutató újszülöttek vannak a legnagyobb veszélyben.
Az állam szerepe
Az USA-ban az utóbbi években törvényhozási eszközökkel ösztönzik a gyártókat arra, hogy termékeik gyermekeken való klinikai kipróbálását is támogassák. Emellett a National Heart, Lung, and Blood Institute hét központ bevonásával létrehozta a Pediatric Heart Network nevű hálózatot, melynek feladata, hogy bizonyítékokon alapuló módszereket dolgozzon ki és vigyen át a gyakorlatba a gyermekek kardiovaszkuláris betegségeinek ellátására. A Pediatric Heart Network támogatást nyújt olyan klinikai vizsgálatokhoz, amelyek finanszírozására a gyógyszergyárak nem vállalkoznak. Vizsgálják például, hogy az atenolol vagy a losartan a jobb Marfan-szindrómában, és hogy kedvező hatásúak-e az ACE-gátlók egykamrájú szív esetén.
(Források: Shahh, Arch Pediatr Adolesc Med 2007;161:282–290); Bajcetic, Eur J Clin Pharmacol 2005;61:775–779; Circulation 2008;1:74–83)
