Rizikóstratifikációs stratégiák malignus megbetegedésekhez társuló thrombosisban

A VTE szövődmények prevalenciája rosszindulatú daganatos megbetegedések esetén, ami rendszerint mélyvénás thrombosist (DVT), vagy tüdőembóliát (PE) jelent, a legújabb közlemények alapján sokkal magasabb, mint azt korábban gondolták. Egy vizsgálatban, amelyben több mint 17 000 egyesült-államokbeli beteg vett részt, a VTE előfordulása a daganatos kohorszban 12,6% volt a kemoterápia elindítását követő 12 hónapban, összehasonlítva a kontroll betegek esetén észlelt 1,4%-al (P<0,0001).

A VTE előfordulása lényegesen különbözhet a klinikai állapottól, a kezelésektől, valamint a malignus megbetegedés típusától függően. Ezért az egyéni rizikóstratifikáció alapvető fontosságú az onkológiai betegek kezelésében. Az Amerikai Klinikai Onkológiai Társaság (ASCO) VTE irányelvekért felelős bizottsága egy új ajánlást adott ki, amely  a daganatos betegek VTE kockázatbecslésével kapcsolatban tartalmaz iránymutatásokat.

Klinikai rizikófaktorok

Egy sor klinikai rizikófaktor emeli a malignus betegségekhez társuló VTE kockázatát. Beteghez köthető rizikófaktorok az idősebb életkor, afroamerikai etnikum, társbetegségek jelenléte, korábbi VTE. A betegséghez köthető rizikófaktorok a diagnózistól eltelt idő, a primer daganat lokalizációja és szövettani típusa, valamint a betegség kiterjedése. A primer daganat lokalizációját tekintik a legfontosabbnak: az agy, pancreas, gyomor, máj, tüdő, vese rákos megbetegedései, valamint a malignus hematológiai betegségek járnak a legnagyobb VTE kockázattal. Kezeléshez köthető rizikófaktorok a műtét, kemoterápia, vérképzést serkentő kezelés, centrális vénás katéter, és vena cava inferior filter. Az új, célzott terápiás szerek esetén a VTE veszélye még nagyobb lehet, mint a hagyományos szerek mellett.

Annak ellenére, hogy egyre több közlemény számol be a VTE emelkedett kockázatával társuló rizikófaktorok sokaságáról, meg kell jegyezni, hogy ezeknek a rizikóstratifikációban való alkalmazására tett kísérletek általában kudarcot vallottak. Ebből okulva az új ASCO irányelvek nem javasolják az egyes rizikófaktorok önálló alkalmazását a nagy kockázatú betegek azonosítására.

Biomarkerek

Az újabb vizsgálatok azonosítottak néhány biomarkert, mint a VTE szövődmények potenciális prediktorait. Ide tartozik a vérlemezkék és leukociták emelkedett száma, az alacsony hemoglobin-, és az emelkedett D-dimer, protrombin aktivációs termékek, solubilis P-selectin, valamint szöveti faktort hordozó mikropartikulum (TF+ MP) szint. Mindazonáltal, ezeknek a biomarkereknek az alkalmazhatósága a VTE szövődmények előrejelzésében további megerősítést igényel. Ezért az új ASCO irányelvek nem javasolják az egyes biomarkerek önálló alkalmazását a nagy kockázatú betegek azonosítására.

Rizikóbecslő skálák

Az ASCO irányelvek az egyes rizikófaktorok, vagy biomarkerek önálló alkalmazása helyett összetett rizikóbecslő skálák, ezek közül is elsősorban a Khorana által kidolgozott skála alkalmazását javasolják. Khorana öt, egyszerű klinikai paraméter alapján, nagy betegszámon, multivariancia analízissel hozta létre kockázatbecslési táblázatát, amely a VTE-t illetően jó előrejelző értékűnek bizonyult. Ennek elemei: 1/ a tumor thrombogenitása (igen nagy; nagy), 2/ a hemoglobin érték kritikus szint alá csökkenése és/vagy erythropoetin alkalmazása 3/ a fehérvérsejt szám emelkedés mértéke 4/ a testtömeg index (≥35 kg/m2) 5/ vérlemezke-szám  ≥ 350 x 10⁹/L. A kis VTE kockázatot jelentő tumoroknak nincs pontértékük. Fentiek alapján 3 kockázati kategória különböztethető meg: alacsony (pontérték: 0); közepes (pontérték: 1-2); nagy (pontérték ≥3).

A VTE százalékos előfordulása alacsony pontértéknél 0,3%, közepesnél 2%, nagynál 6,7 %. A skálát egy 2701 betegből álló csoporton fejlesztették ki, amit később egy független, 1365 betegből álló kohorszon validáltak. Ezt követően a Bécsi CATS konzorcium, mint kívülálló szerv, prospektív módon validálta a skálát 819 rákos betegen. A skála megfelel az 1-es szintű döntéshozatali kritériumok követelményeinek, ezért az ASCO mellett az NCCN, és az ESMO is támogatja az alkalmazását.

A rizikóstratifikáció potenciális alkalmazási területei.

A fenti rizikóbecslő skála kifejlesztése, és több irányból történt validálása nagy előrelépést jelentett ezen a területen. Mindazonáltal, a rizikóstratifikációnak nincs értelme klinikai alkalmazási lehetőségek nélkül. Három lehetséges alkalmazási terület a betegedukáció, a szűrés és a profilaxis.

Betegedukáció

Egy felmérés szerint a betegek 53%-ának nincs tudomása arról, hogy a rosszindulatú  megbetegedés a VTE kockázatának emelkedésével társul. A rizikófelmérés egyúttal alkalmat ad a beteg oktatására a VTE tüneteiről, és figyelmeztető jeleiről. A megfelelően oktatott betegek nagyobb valószínűséggel fordulnak orvoshoz a tüneteikkel, ami lehetővé teszi a korai terápiás beavatkozást. Az ASCO új irányelvei ajánlják, különösen a nagy kockázatú betegek edukációját a VTE tekintetében.

Szűrés

Egy prospektív vizsgálat eredményei azt sugallják, hogy a Khorana rizikóbecslő skála alapján nagy kockázatúnak minősülő betegeket érdemes szűrni VTE irányában. Ebben a vizsgálatban a betegek 11%-ának volt nem diagnosztizált VTE-je a kiinduláskor (a kemoterápia elkezdése előtt).

Célzott thromboprofilaxis

A rizikóstratifikáció alkalmazásának leglogikusabb, és legígéretesebb területe a thromboprofilaxisra érdemes betegek szelekciója. A klinikai vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy az ambuláns thromboprofilaxis biztonságos és hatékony, és a kockázat/előny arány még tovább javulhat, amennyiben valóban a nagy kockázatú betegek kerülnek azonosításra. Az ASCO, a Nemzeti Átfogó Rák Hálózat (NCCN), valamint az Európai Belgyógyászati Onkológiai Társaság (ESMO) egyaránt a közelmúltban frissítette a malignus betegségekhez társuló thrombosisra vonatkozó irányelveit. Az ASCO irányelvek ajánlják a betegek rizikóbecslését a Khorana skálával, a kemoterápia megkezdése előtt, és utána periodikusan, valamint thromboprofilaxist javasolnak a válogatott, nagy kockázatú betegek esetén. Az NCCN irányelvek a profilaxis kockázatainak/előnyeinek a megbeszélését javasolják a Khorana skálán ≥3 pontot elérő betegek esetén. Az ESMO irányelvek javasolják a Khorana skála alkalmazását a nagy kockázatú betegek azonosítására, és az ambuláns thromboprofilaxis alkalmazásának a megfontolását ezeknél a betegeknél.

Összefoglalásként elmondható, hogy egy ilyen, konszenzuson alapuló kockázatbecslő stratégia kidolgozása a rosszindulatú daganatos megbetegedésekhez társuló VTE megelőzésében nagy előrelépést jelentett. Ugyanakkor azt is el kell mondani, hogy a jelenlegi rizikóbecslő eszközök pozitív prediktív értéke még mindig nem optimális, különösen a közepes rizikójú betegek esetén, ami a rizikóbecslő skálák további finomítását igényli.

(Forrás: Khorana AA, McCrae KR Risk stratification strategies for cancer-associated thrombosis: an update Thrombosis Research 133 S2 (2014) S35–S38)