Nem a mutációk okozzák a rákot

„A rákot olyan mutációk okozzák, amelyek egyrészt lehetnek öröklődők, másrészt kiválthatják őket környezeti tényezők, továbbá a DNS-másolás random hibái”, írják a Science-ben a John Hopkins University biostatisztikusai, Tomasetti, Li és Vogelstein (Stem cell divisions, somatic mutations, cancer etiology, and cancer prevention). Többek között erre a tanulmányra válaszul született meg James DeGregori, a University of Colorado Cancer Center igazgatóhelyettesének írása, amely a mutációk helyett a mikrokörnyezet – a test szöveteinek ökoszisztémája – fontosságát hangsúlyozza (Connecting cancer to its causes requires incorporation of effects on tissue microenvironments; Cancer Research).

A DeGregori által hangsúlyozott evolúciós rákkialakulási modell kifejti, hogy veszélyes mutációkat hordozó sejtek mindig előfordulnak a szervezetben, azonban azokat az egészséges sejtek, amelyek az egészséges szöveti környezethez alkalmazkodva működnek, legyőzik az evolúciós versenyben. Csak a szöveti mikrokörnyezet károsodása (pl. dohányzás, UV-sugárzás, kémiai anyagok, öregedés miatt) esetén fordul elő, hogy a mutált sejtek kerülnek evolúciós előnybe. A mutációk továbbra is szükségesek a rák kialakulásához, azonban a szövetek megváltozása az, ami elsősorban meghatározza, hogy kinek lesz rákja, illetve milyen szövetben és mikor alakul ki a rosszindulatú megbetegedés. Ahogy az evolúcióban a környezeti változás elősegíti a fajok kialakulását, a szöveti mikrokörnyezet változása is újfajta sejttípusokat eredményezhet: a rákot.

Mindannyiunkban rengeteg mutáció alakul ki, mégsem kapunk mindannyian rákot, folytatja DeGregori. Továbbmenve, az emberek az egész életükre jellemző mutációk felét már fiatal felnőttkorukra beszerzik (azaz arra az időpontra, amikor a sejtek leállnak a felnőtt test felépítéséhez szükséges óriási osztódási intenzitással), mindazonáltal ez a mutációs arány nem eredményezi azt, hogy a fiatal felnőttekben alakulna ki a rákok fele.

A rákkockázat a szövetekben lévő sejtek számával sincs arányban. Ha igaz lenne a Tomasetti és munkatársai által is nyomatékosított mutáció-centrikus modell, a több sejt több osztódást jelentene, ami több mutációra, így több rák kialakulására adna alkalmat. Azonban szétnézve a fajok között ez nem bizonyul igaznak: a kékbálnának 7 milliószor több sejtje van, mint az egérnek, mégsem nagyobb a rákkockázata (a szakirodalom erre Peto paradoxonként hivatkozik).

A mutációk száma és a rákkockázat közötti aránytalanságot illusztrálja az az egértörzs is, amely a DNS-másolás speciális hibája miatt drámai mértékben megnövekedett mutációs aránnyal bír, azonban ezekben az állatokban mégsem alakul ki több rák, folytatja az onkológus. A rákkialakulás evolúciós modelljét képviselők szerint ennek az az oka, hogy az egészséges szöveti viszonyok az egészséges sejteknek kedveznek, és a rák kialakulásának megértéséhez figyelembe kell vennünk, hogy az öregedés vagy a karcinogének hogyan változtatják meg a szöveti mikrokörnyezetet. A megváltozott szöveti mikrokörnyezetben már lehetséges, hogy az onkogén mutációt hordozó sejtek kerülnek szelekciós előnybe.

Mindezeknek a fejtegetéseknek praktikus következménye is van, teszi hozzá DeGregori: kiderül, hogy a rákmegelőzést célzó eddigi kutatások rossz irányból közelítenek; a rákmegelőzésnek ugyanis az lehet a módja, hogy olyan szöveti ökoszisztémát kell fenntartani, ami az egészséges sejteket preferálja (ez a mikrokörnyezet az egészséges fiatal felnőttekét utánozza). Ráadásul a mikrokörnyezet terápiás célú manipulálása valóban ki is vitelezhető (pl. eddigi próbálkozások a pH-szint, a szöveti oxigenizáció, a citokin-mintázat vagy a szeneszcens sejtek jelenléte befolyásolására), az azonban nem valószínű, hogy bármikor a közeljövőben képesek leszünk olyan technológiát kifejleszteni, amivel megakadályozhatjuk a mutációk kialakulását.

Ha a nagyszámú ellenkező bizonyíték ellenére ragaszkodunk a mutáció-centrikus paradigmához, azzal minden valószínűség szerint aláássuk a rákkutatás és -gyógyítás további fejlődését, nyomatékosítja DeGregori.