Kromogranin A: kapocs a neuroendokrin és a kardiovaszkuláris rendszer között
A kromogranin A (CgA) egy 48 kD molekulatömegű savas glikoprotein, mely az endokrin sejtek, a neuronok és a neuroendokrin sejtek kromaffin granulumaiból szabadul fel a megfelelő hormonokkal, neurotranszmitterekkel és peptidekkel együtt.
Egyértelmű bizonyítást nyert, hogy a CgA alapvetően szükséges a granulumok bioszintéziséhez, az intracelluláris kompartmenalizációhoz, valamint a hormonok és neuropeptidek termelődéséhez. Feltehetőleg a mellékvese velőállománya a keringő CgA fő forrása. Ezzel szemben a perifériás szövetekben az adrenerg idegvégződések és a neuroendokrin sejtek termelik a CgA-t. A CgA-expresszió szabályozásában részt vevő faktorokat még csak részleteiben ismerjük. Bár a CgA endokrin szerepe egyelőre még tisztázásra vár, proteolitikus fragmentumai sokféle szabályozó hatást fejtenek ki a kardiovaszkuláris, endokrin és immunrendszerre. Ezen belül, a pankreasztatin (humán CgA 250-301) gátolja az inzulin felszabadulását a pancreas béta-szigetsejtjeiből, serkenti a májban folyó glikogenolízist, gátolja a glikogénszintézist és a vázizmok glükózfelvételét, továbbá szabályozza a lipidanyagcserét; a prokromacin (bovin CgA 79−431) és a kromacin (humán CgA 176−197) direkt baktérium- és gombaölő hatást fejt ki; a katesztatin (humán CgA 352−372) gátolja a katekolamin-felszabadulást a mellékvese velőállományának sejtjeiből; a vazosztatin-1 (humán CgA 1−76) és a vazosztatin-2 (humán CgA 1−113) a szív és a keringési rendszer működésének szabályozásában játszik szerepet fiziológiás körülmények között és patológiás állapotokban egyaránt, mint amilyen például a magas vérnyomás, szívelégtelenség és gyulladásos érrendszeri betegségek.
Az összes ismert proteolitikus peptid közül kizárólag a katesztatinról közölték, hogy klasszikus receptortípus útján, nevezetesen a perifériás neuronális és neuroendokrin sejtek által expresszált nikotin-acetilkolin receptoron keresztül fejti ki a hatását. A többi peptid és CgA aktivitását szabályozó molekulák és mechanizmusok még feltárásra várnak.
Az összefoglalt közlemény a CgA és fragmentumainak sokrétű hatásait tekinti át a szívre és a keringési rendszerre egészséges személyeknél és kóros állapotokban.
A vérnyomás szabályozása
A CgA és a humán artériás hipertenzió közötti összefüggés első bizonyítéka 1985-ből származik, amikor O’Connor és munkatársai azt figyelték meg, hogy esszenciális magas vérnyomásban, illetve a szekunder hipertónia többféle típusában, nem kezelt esetben magasabb a keringésben lévő CgA szintje, mint egészséges személyeknél. A később egy- és kétpetéjű ikreknél elvégzett vizsgálatok igen nagy genetikai változatosságra és erős öröklődő jellegre mutattak rá a CgA-plazmaszinteket illetően.
A vérnyomás-szabályozás szempontjából bonyolult kapcsolat áll fenn a CgA és a katekolamin-felszabadulás között. Azt találták, hogy CgA-hiányos egereknél magas vérnyomás alakult ki, szemben a vad típusú állatokkal, ami ellentmondani látszik a korábbi megfigyeléseknek. A nyilvánvaló ellentmondás magyarázata a CgA-fragmentumok proteánaktivitásában keresendő. Egy 1988-as vizsgálatban a bovin CgA fragmentációját és az acetilkolin-stimulált adrenális medulláris kromaffin sejtek kondicionálását követően először figyelték meg azt, hogy a CgA-eredetű peptidek képesek gátolni a katekolamin felszabadulását. Később leírták, hogy bovin CgA 344−364 peptidekkel blokkolható az in vitro katekolamin-szekréció patkány phaeochromocytpma PC12 sejtekben. Ennek a molekulának (mely a humán CgA 352−372-nek felel meg) a katesztatin nevet adták. A katesztatin a nikotin-acetilkolin receptorhoz kötődve fejti ki hatását, és hatása nem kompetitív. CgA-hiányos egereknél a vérnyomás-emelkedés katesztatin exogén adásával a visszájára fordítható. Azt is megfigyelték, hogy hipertóniás betegeknél, illetve a magas vérnyomás szempontjából fokozott genetikai kockázattal rendelkezőknél alacsonyabb katesztatinszintek mérhetők, mint egészséges kontrollszemélyeknél, és ugyancsak csökkent a katesztatin szintje végstádiumú vesebetegségben szenvedő hipertóniás betegeknél is. Egyelőre nem tisztázott, hogy ez a szervi károsodás hatása vagy a hipertenzív állapot oka inkább. Emellett a katesztatin erőteljes értágító hatással bír azáltal, hogy fokozza a hisztamin szekrécióját, melynek hátterében talán a hízósejtek stimulációja állhat.
A vazosztatin (vazosztatin-1 és vazosztatin-2) a CgA N-terminális fragmentuma, mely az értónus befolyásolása révén szabályozza a vérnyomást. E hatás független az endotélium jelenlététől, és a vénákban az extracelluláris kalciumszint függvénye. A későbbi kutatások azt igazolták, hogy ezek a molekulák az endotelin által létrehozott erőteljes vazokonstrikció gátlása révén hatnak.
A fentieket egybevetve, a vizsgálatok a CgA szerepét igazolták az artériás vérnyomás szabályozásában. E hatás a katekolamin-szekrécióra kifejtett közvetlen kontroll révén valósul meg, emellett szerepet játszanak benne fragmenumainak, a katesztatinnak, valamint a vazosztatin-1-nek és -2-nek a hatásai is, melyek a szolubilis faktorok felszabadulását befolyásolják és szabályozzák az érfalak tónusát.
Szerepe a szekunder artériás hipertenzió diagnosztikájában
Felmerült, hogy a CgA alkalmas lehet a phaeochromocytoma jelenlétének igazolására a szekunder artériás hipertenzió elkülönítő diagnosztikájában. Ezen belül is különösen jelentős, hogy a katekolaminmérés alternatívája lehet, mivel a CgA vérszintjét nem befolyásolják a phaeochromocytoma terápiájában széles körben használt gyógyszerek, köztük a vérnyomáscsökkentők. Szenzitivitása viszonylag magas (86 százalék), de egyelőre nem egyértelmű, hogy a klinikai gyakorlatban is alkalmazható diagnosztikai eszköz lehet-e. A legnagyobb korlátot az jelenti, hogy a CgA-t a vese választja ki, így a vesefunkció már viszonylag kismértékű csökkenése is jelentősen megemelheti a CgA szérumkoncentrációját. Mindezek miatt phaeochromocytoma eseteiben a CgA-mérés specificitása nem kielégítő. A CgA-val kapcsolatos másik aggodalom, hogy mennyiben alkalmas a phaeochromocytoma benignus és malignus formájának elkülönítésére. Egy vizsgálat szerint a CgA-szintek progresszív módon emelkednek az egészséges személyektől a benignus phaeochromocytomán keresztül a malignus phaeochromocytomáig. A benignus és malignus formák között jelentős különbségek mutathatók ki a CgA-szinteket illetően. Azt is megfigyelték, hogy a nagyobb phaeochromocytomák – és ezen belül is különösen a necrosist tartalmazó, illetve a tokot áttörő vagy az érbe terjedő daganatok – nagyobb mennyiségben termelnek katekolaminokat, de nem CgA-t. Magasabb dopamin-, norepinefrin- és aromás l-aminosav-dekarboxiláz-szintek, illetve kisebb epinefrin/norepinefrin arány esetén szignifikánsan rövidebb a metasztázismentes intervallum. Úgy tűnik, hogy a CgA nem nyújt újabb adalékot a phaeochromoctoma malignus viselkedésének előrejelzéséhez.
Az endotélium integritása és az érrendszeri gyulladás
Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél összefüggést találtak a TNF-alfa által mediált gyulladás és a CgA-szekréció között. Jelenleg egyre több bizonyítékunk van arra, hogy a CgA szerepet játszik a gyulladásos endotélium védelmében. Krónikus érgyulladással járó reumatológiai kórképekben magas CgA-plazmaszintek mérhetők, szemben az életkor és nem szerint megegyező összetételű kontrollcsoporttal. Rheumatoid arthritisben a plazma CgA-szintje korrelál a TNF-alfa receptorok szintjével. Érdekes megfigyelés, hogy extraartikuláris manifesztációk jelenlétében extrém módon magasabb szintek állnak fenn, mint az ízületekre lokalizálódó kórformákban. Előbbi esetekben még a neuroendokrin malignitások eseteiben mérhető értékeknél is magasabb szintek tapasztalhatók. A rheumatoid arthritis extraartikuláris manifesztációiban igazoltan nagyobb a kardiovaszkuláris események okozta halálozás aránya, melynek hátterében feltehetőleg a tartósan fennálló szisztémás érrendszeri gyulladás áll. Ezen kívül szignifikánsan magasabb CgA-szintek jellemzik a temporalis arteritist, mely a krónikus autoimmun vasculitisek jellegzetes típusának tekinthető – és ezen belül is a hagyományos kezelésre nem reagáló esetekben észlelhetők a legmagasabb szintek. A rheumatoid arthritisre és a tempotalis arteritisre egyaránt igaz, hogy a keringő CgA-szintek nem korrelálnak sem az akutfázis-reaktánsokkal (köztük a C-reaktív proteinnel), sem a betegség aktivitását jelző validált klinikai pontszámokkal.
A fenti megállapítások összességében alátámasztják azt az elképzelést, hogy a keringő CgA szintje független a szöveti gyulladás mértékétől és összességében a betegség aktivitásától, illetve hogy az emelkedett CgA-szint nem a perifériás szövetekből származik. Úgy tűnik, hogy a keringő CgA diffúz endoteliális gyulladást jelez még akkor is, amikor a széles körben alkalmazott klinikai pontrendszerek alapján úgy látszik, hogy a betegség egyensúlyban van. Nagy kontrollos vizsgálatok szükségesek annak meghatározására, hogy a CgA-mérés milyen szerepet játszhat az érrendszeri szövődmények előrejelzésében rheumatoid arthritisben és temporalis arteritisben, függetlenül a betegség általános klinikai aktivitásától.
Összefoglalva, a vizsgálatok és a korábbi megfigyelések alátámasztják azt a hipotézist, mely szerint a CgA szisztematikusan nagyobb mennyiségben termelődik krónikus gyulladásos állapotokban és protektív hatást fejt ki a gyulladt endotéliumra, ezzel megelőzve az érkárosodáshoz vezető fokozott aktivitást.
Összefoglalás
A CgA-t főként az adrenerg és neuroendokrin sejtek termelik. Felszabadulását követően több proteolitikus fragmentummá alakul, melyek egyidejűleg játszanak szerepet a vérnyomás és a szívműködés szabályozásában. A CgA-val foglalkozó korábbi vizsgálatok izgalmas betekintést engedtek e kórállapotok molekuláris alapjaiba, emellett a molekula értékesnek bizonyult a klinikai gyakorlatban is azáltal, hogy alkalmas lehet a magas vérnyomás kockázatának jelzésére és előrejelzésére, a kardiális diszfunkció mértékének felmérésére, illetve krónikus gyulladással járó kórállapotokban a krónikus vaszkuláris gyulladás megítélésére. Ezen túlmenően a primer és szekunder hipertóniával kapcsolatos epidemiológiai vizsgálatok azt jelezték, hogy ilyen esetekben a CgA-szint – és ezzel együtt a mellékvese velőállományában raktározott katekolaminok mennyisége – csökkent a kontrollokhoz képest. A fenti adatok ígéretesek abból a szempontból, hogy a katesztatin alkalmas lehet a szisztémás artériás hipertenzió terápiájában, legalábbis azokban az esetekben, amikor a keringő katekolaminok szintje emelkedett.
