COPD: felhasználóbarát eszközökkel sikeresebb a kezelés

A krónikus obstruktív tüdőbetegség (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) a krónikus betegségek körében kiemelkedő jelentőségű tömeges előfordulása és jelentős mortalitása miatt (1). Hazánkban kb. 200 000 COPD-s beteg él, azonban a becsült előfordulási gyakoriság mintegy félmillió beteg. A COPD a halálokok rangsorában jelenleg világszerte a 4.–6. helyen áll; 2020-ra várhatóan a 3. leggyakoribb halálokká válik (2).

A COPD lassan és fokozatosan súlyosbodó, túlnyomóan irreverzibilis, obstruktív jellegű ventillációs zavarral járó progresszív betegség; az áramlási zavar azonban hörgtágítók vagy más kezelés hatására mérséklődhet. Megelőzhető és kezelhető betegség, több extrapulmonális következménnyel, komorbiditással (kardiovaszkuláris betegségek, diabetes, depresszió stb.), amelyek a tüdőbetegség súlyosságát és kimenetelét befolyásolják (2).

A COPD két leggyakoribb fenotípusa a krónikus obstruktív bronchitis és az emphysema. Egy adott betegben a bronchitises és emphysemás elem is megtalálható, eltérő dominanciával. A krónikus obstruktív bronchitis vezető tünete a legalább két egymást követő évben, évente legkevesebb három hónapon át fennálló produktív köhögés, amely nem egyéb betegség következménye. Az emphysemát a terminális bronchiolustól disztálisan elhelyezkedő légterek túltágulása és faluk pusztulása jellemzi. A légúti obstrukció két összetevője a perifériás („kislégúti”) hörgőszűkület és a légutak támasztó környezetének pusztulása, az emphysemás szövetdestrukció (1, 2).

Diagnosztika és osztályozás

A COPD diagnózisa minden olyan esetben felmerül, amikor a betegnek légszomja van, fullad, krónikusan köhög (köpetürítéssel vagy a nélkül), és dohányfüst-expozíció, munkahelyi inhalációs ártalom szerepel a kórelőzményben.

A diagnózis légzésfunkciós méréssel bizonyítható: a hörgtágító inhalációja után mért értékek között az erőltetett kilégzési másodperctérfogat (FEV1/*/) és erőltetett kilégzés során mért vitálkapacitás (FVC) hányadosa 0,7 alatti (FEV1/*//FVC<0,70), illetve a FEV1/*/ a referenciaérték 80%-ánál alacsonyabb (1–3). A légzésfunkciós vizsgálat (spirometria) nélkülözhetetlen a légúti obstrukció fennállása, súlyossága, reverzibilitása mértékének megítélése céljából. A mérési manőver lebonyolítását és az eredmények értékelését számos irányelv részletezi, ez tüdőgyógyász szakorvosi kompetencia. A háziorvosi gyakorlatban is elérhető hordozható spirométerek mérési pontossága ugyan elmarad a teljestest-pletizmográfiáétól, azonban elfogadható lehet alkalmazásuk a háziorvosi praxisban a COPD szűrése céljából.

A COPD diagnosztikáját, a betegség osztályozását és kezelését a nemzetközi GOLD irányelv foglalja össze (Global Strategy for Diagnosis, Management and Prevention of COPD – GOLD) (2). A COPD súlyossága a posztbronchodilátor FEV1/*/-értéktől függ (ún. GOLD súlyossági besorolás):

            I. enyhe COPD (FEV1/*//FVC < 0,70 és FEV1/*/ > a referenciaérték 80%-a)

            II. középsúlyos COPD (FEV1/*//FVC<0,70 és 50%≤FEV1/*/ <80%)

            III. súlyos COPD (FEV1/*//FVC<0,70 és 30% ≤ FEV1/*/ <50%)

            IV. nagyon súlyos COPD (FEV1/*//FVC<0,70 és FEV1/*/ <30%).

A COPD osztályozása során a légzésfunkció mellett a tünetek súlyosságát is értékelni kell. A dyspnoe súlyosságának mérésére szolgál az ún. Modified Medical Research Council breathlessness scale kérdőív (mMRC), amely négy kérdést tartalmaz, és 2 vagy e fölötti érték jelent nagyfokú tünetességet (1. táblázat). Az előbbinél részletesebb és több életminőség-paramétert mérő kérdőív az ún. COPD Assessment Toll (CAT), amely 10-et elérő vagy e feletti pontszám esetén jelent komoly tünetességet (2. táblázat) (4).

A COPD osztályozásának harmadik szempontja az akut állapotromlások, exacerbációk éves száma, amelyek a mortalitás legfontosabb rizikótényezőjét jelentik. Exacerbációnak nevezzük a COPD-s beteg tüneteinek olyan, legalább 3 napig tartó romlását, amely a kezelés megváltoztatását és szisztémás szteroid és/vagy antibiotikum adását teszi szükségessé. Az exacerbáció gyakorisága is befolyásolja a COPD osztályozását, a betegek csoportba sorolását, amely a kombinált COPD-állapotfelmérés alapja. A COPD osztályba sorolása és ezáltal a kezelés is a tünetesség, légzésfunkciós áramláskorlátozottság és exacerbációgyakoriság függvénye (1. ábra).

A fentiek alapján a COPD-s betegeket az alábbi négy csoportba oszthatjuk:

„A” betegcsoport: alacsony kockázat, kevés tünet (jellemzően GOLD 1 vagy GOLD 2 súlyossági csoport és/vagy évente ≤1 exacerbáció és az mMRC

„B” betegcsoport: alacsony kockázat, több tünet (jellemzően GOLD 1 vagy GOLD 2 súlyossági csoport (enyhe/közepesen súlyos légúti obstrukció) és/vagy évente ≤1 exacerbáció és a mMRC ≥2 vagy a CAT ≥10 pont).

„C” betegcsoport: magas kockázat, kevés tünet (jellemzően GOLD 3 és 4 súlyossági csoport és/vagy évente ≥2 exacerbáció, és az mMRC pontszám ≥2 vagy a CAT-pontszám ≥10; de lehet GOLD 1-2 is, gyakori exacerbációkkal).

„D” betegcsoport: magas kockázat és több tünet (jellemzően GOLD 3 és GOLD 4 súlyosságú betegek, évente ≥2 exacerbáció, az mMRC-pontszám ≥2 vagy a CAT pontszám ≥10; de lehet GOLD 1-2 is, gyakori exacerbációkkal és jelentős tünetekkel).

A stabil COPD kezelése

A COPD kezelésének szakmai megfontolását részben a nemzetközi GOLD irányelv (2), részben a hazai szakmai és finanszírozási irányelvek szabályozzák (1, 5). A fenntartó/megelőző terápia célja a tünetek csökkentése, a betegség progressziójának lassítása, a fizikai terhelési tolerancia javítása, a szövődmények és az exacerbációk megelőzése, az általános egészségi állapot, életminőség javítása, a mortalitás csökkentése.

A kezelésnek két alapvető alkotója van:

1. A fenntartó, megelőző kezelés (ún. bázisterápia; hosszú hatású hörgtágítók, inhalációs kortikoszteroidok stb.).
2. Rohamoldók (tünetcsökkentők; rövid hatású hörgtágítók).

A COPD kezelésének legfontosabb eleme a fenntartó/bázis kezelés rendszeres alkalmazása annak érdekében, hogy a beteg minél kevesebb rohamoldóra szoruljon. A magas rohamoldó-szükséglet (pl. naponta használt rövid hatású hörgtágító) annak a jele, hogy a fenntartó kezelés elégtelen vagy a beteg adherenciája nem megfelelő; ilyen esetben a beteget a tüdőgyógyász szakorvoshoz vissza kell irányítani a fenntartó kezelés revíziója, intenzifikálása céljából.

A kezelés javasolt gyógyszerbeviteli módja az inhaláció, ugyanis így a készítmény azonnal a hatás helyszínére kerül, a szükséges dózis minimális, a szisztémás mellékhatások valószínűsége pedig jelentősen csökken. Ehhez különböző technikával működő belégző eszközök állnak rendelkezésre: hajtógázzal, túlnyomással működő adagoló aeroszolok, amelyeket az angol név alapján adagolószelepes aeroszolnak nevezünk (MDI: metered dose inhaler), szárazpor-belégzők (DPI: dry powder inhaler) és vizes gyógyszeroldatot porlasztó eszközök (gépi porlasztók). A kezelés sikeressége nagymértékben függ a megfelelő inhalációs eszköz kiválasztásától, és az inhalációs eszköz beteg által történő helyes alkalmazásától. Nem mindegy, hogy milyen inhalációs eszközt alkalmaz a beteg:

•         Fontos, hogy a készüléket elhagyó gyógyszer minél nagyobb hányada érje el a tüdőt (minél nagyobb legyen a pulmonalis depozíció), és minél kisebb mennyiség csapódjon le/deponálódjon a száj-garat üregben.

•         A tüdőbe kerülő rész esetében előnyös, ha a közepes és kislégutak területére is jut a gyógyszerből.

•         A sikeres kezelés nélkülözhetetlen eleme a megfelelő eszközhasználat, betegbarát eszközök alkalmazása (6).

Az egyes belégzők között még az azonos csoporton belül is jelentős különbségek vannak, és a terápia mind a hatóanyag, mind pedig az inhalációs eszköz tekintetében egyénre szabott kell, hogy legyen (7, 8). Az inhalációs eszközök fontos tulajdonsága az áramlási ellenállás és az áramlás szórásának százalékos értéke (9). A legkisebb (<1%) variabilitása a Genuair®-nek van, a legnagyobb (közel 10%) pedig a Diskus® esetén mérhető. A variabilitás nem függ össze az ellenállással, viszont minél alacsonyabb, annál stabilabb az eszközzel elérhető kislégúti dózis (3. táblázat). Az eszköz ellenállásától függ, hogy mekkora lesz a belégzési áramlás, illetve milyen mértékben fogható munkára az eszközön átáramló levegő a deagglomerációhoz. Az alacsony ellenállású eszköz használata kényelmesebb, elősegíti a finom részecskék keletkezését, ilyenkor azonban a nagyobb belégzési áramlás miatt kisebb lehet a tüdődepozíció. Nagy ellenállású eszköz esetén kisebb a belégzési áramlás, és kisebb lesz az impaktációs veszteség, de csökkenhet a finom részecskék aránya. Genuair® esetében ez a paraméter is optimalizálásra került (10, 11).

Az egyik legkorszerűbb inhalációs eszköz a Genuair®, amelynek használatakor minden betegnél, még súlyos COPD esetén is elérhető az optimális belégzési áramlás. Az eszközt szinte mindenki (97%) képes a gyártói leírásnak megfelelően helyesen működtetni. A sikerhez hozzásegít az is, hogy a Genuair® használata közben többféle visszajelzést is kap a beteg. Látja, hány adag van még vissza, és a helyes használatról audio (kattanás) és vizuális (ellenőrző ablak zöldről pirosra vált) visszajelzést is kap. Továbbá hallja, amikor lenyomta az adagológombot, és érzi, hogy csak egyszer tudja lenyomni, az utolsó adag beszippantása után pedig többször már nem. Ezek a visszajelzések jelentős mértékben hozzájárulhatnak a helyes eszközhasználat gyors megtanításához (11).

Hatóanyagok

Hörgtágítók

Ezek a szerek a hörgők simaizomtónusát befolyásolva tágítják a légutakat, csökkentik a tüdő dinamikus hiperinflációját, javítják a terhelhetőséget, a COPD kezelésének alapját jelentik. A β2-szimpatikomimetikumok és antikolinerg hörgtágítók – különböző, ill. egymást kiegészítő hatásmódjuk, valamint farmakokinetikájuk eredményeként – kombinációban hatásosabbak, mint külön-külön, és együtt adva a mellékhatások kialakulása is ritkább, mint dózisemelés esetén.

A rövid hatású hörgtágítók (béta2-agonista/SABA, antikolinerg/SAMA) a COPD bármely súlyossági lépcsőjében szükség szerint a tünetek enyhítésére használhatók; a COPD fontos kimenetei tekintetében (légzésfunkció alakulása, exacerbációk elkerülése, életminőség javítása) nincs előnyös hatásuk, alkalmazásuk minimalizálására kell törekedni. Amennyiben egy beteg 3-4 havonta igényel salbutamol vagy egyéb rövid hatású hörgtágító receptet, az a fenntartó kezelés elégtelenségére utal, és a tüdőgyógyászati szakvizsgálat soron kívüli elvégzését, a hosszú hatású hörgtágító kezelés intenzifiálását indokolja.

A COPD bázisterápiája a fenntartó kezelés, ennek gerincét – a dohányzásról való leszokás mellett – a hosszú hatású hörgőtágítók jelentik. Hosszú hatástartamú β2-receptor-agonista (LABA) vagy antikolinerg (LAMA) hörgtágító tartós alkalmazása ajánlott minden olyan betegnél, akinél a FEV1/*/ nem éri el a referenciaérték 80%-át és tünetei vannak. A LABA és LAMA hatóanyagok hatékonyabban csökkentik a tüneteket, mint a SABA és a SAMA készítmények. A LABA és a LAMA csökkentik az exacerbációk előfordulását, csökkentik a kórházi kezelések számát és javítják az életminőséget (12).

A COPD fenntartó kezelése első lépéseként leggyakrabban alkalmazott LAMA hatóanyagok az aklidinium, glikopirronium, umeclidinium és tiotropium. Ezek közül az aklidinium egyedülálló tulajdonsága, hogy a tüdőben való hatás kifejtése után a szisztémás keringésbe jutva 2,4 perces felezési idővel eliminációra kerül, tehát szisztémás antikolinerg mellékhatása a placebóéval megegyező, hatása kizárólag a tüdőre korlátozódik. Így a COPD-s betegek számos kardiológiai-belgyógyászati komorbiditásának (hypertonia, ISZB, ritmuszavarok, diabetes) fennállása esetén is kifejezetten biztonságos, hosszú időtartamú alkalmazásra is (13). Amennyiben a LAMA vagy LABA fenntartó kezelés mellett a beteg továbbra is tünetekkel küzd, fullad, vagy rendszeresen szorul gyors hatású hörgtágítóra (rohamoldóra), LABA+LAMA kombinációs kezelés alkalmazása indokolt.

Xantinszármazékok 

A teofillin kis hörgtágító hatása mellett szűk terápiás tartománnyal bír, toxicitása kifejezetten magas. Ezért COPD-ben a friss hazai ajánlások már nem javasolják a teofillinek rendszeres, tartós alkalmazását (1, 5). Szérumszint-ellenőrzés nélkül mindenképpen kerüljük a felírásukat!

Glükokortikoszteroidok

A szisztémás hatású orális glükokortikoszteroidokat 8–12 napos kúrában régóta és sikerrel alkalmazzák a COPD akut exacerbacióiban. Tartós adásuk – ismert súlyos mellékhatásaik miatt – COPD-ben nem ajánlott.

Az inhalációs glükokortikoszteroidok (ICS) rendszeres adása olyan panaszos COPD-s betegeknél indokolt, akiknek a FEV1/*/-értéke a referenciaérték <50%-a (III. és IV. súlyossági csoport), és ismétlődő exacerbációik vannak (legalább két állapotromlás egy évben, vagy egy kórházi kezelést indokló exacerbáció). Fontos, hogy COPD-ben csak ICS+LABA kombinációs készítmények alkalmazhatók, ICS-monoterápia és monokomponens kiszerelések nem. A rendszeresen adott ICS-terápia csökkenti az exacerbációk számát, és ezáltal javítja az egészségi állapotot. Tartós nagy dózisú ICS-kezelésnél a pneumonia fokozott kockázatának kiemelt figyelmet kell szentelni COPD-ben (15, 14).

Foszfodiészteráz-4-gátlók

A szájon át adható PDE-4-gátló roflumilast nem rendelkezik érdemi hörgőtágító aktivitással, de hosszú hatású hörgtágító és ICS mellé adva tovább javítja a FEV1/*/ értékét krónikus bronchitises fenotípus esetén (hazánkban nem támogatott terápia).

A COPD fenntartó kezelésének kiválasztása

A COPD fenntartó kezelése a beteg csoportbeosztásának függvénye (3. ábra). A COPD A, B, C és D csoportjában első választásban és további választásban alkalmazandó gyógyszercsoportokat a 4. táblázat mutatja be, a 2. ábra pedig az első választást részletezi.

Összefoglalva, a COPD-terápia legfontosabb része a rendszeresen adott fenntartó kezelés (bázisterápia), amelynek gerincét az inhalációs, hosszú hatású hörgtágítók jelentik. Első választásként LAMA- vagy LABA-kezelés adandó, de emellett perzisztáló tünetesség vagy gyakori tünetoldóigény esetén kettős hörgtágító kezelés (LABA+LAMA egy eszközben) a megfelelő bázisterápia. Megfelelő fenntartó terápia mellett a rohamoldó-tünetcsökkentő szükséglet minimalizálható, illetve fordítva, a rendszeresen adott fenntartó kezelés elégtelenségére utal, ha gyakran szorul a beteg tünetcsökkentőre. A háziorvos szerepe a COPD szűrésében, a fenntartó kezelés jó adherenciájának biztosításában, a bázisterápia elégtelensége kapcsán fennálló tünetesség és az exacerbációk észlelésében kiemelkedő fontosságú.

Irodalom

1. Böszörményi Nagy Gy (szerk.), et al. Egészségügyi szakmai irányelv a krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) diagnosztikájáról és kezeléséről az alap-, szak- és sürgősségi ellátás részére. Medicina Thoracalis 2014; 67(Suppl.):79–113.

2. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis management and prevention of chronic obstructive pulmonary disease 2016. www.goldcopd.org

3. Celli BR, MacNee W (editors). Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J. 2004;23:932–46.

4. Tamási L, Eszes N, Kováts Zs, Velicsek A, et al. COPD Assessment Test (CAT) a hazai mindennapi betegellátásban és egészségesekben. Medicina Thoracalis. 2012;65(4):267–71.

5. A krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) diagnosztikájának és gyógyszeres kezelésének finanszírozási protokollja. http://site.oep.hu/steam/downloads/finprot_20141119/Kronikus_obstruktiv_tudobetegseg_COPD___finanszirozasi_protokoll.pdf

6. Müller V, Tamási L, Somfay A, Kovács G, et al. Az eltérő inhalációs eszközből adagolt azonos hatóanyagú készítmények közötti különbségek. Medicina Thoracalis. 2012;65(5):329–35.

7. Dal Negro RW, Povero M. The economic impact of educational training assessed by the Handling Questionnaire with three inhalation devices in asthma and COPD patients. Clinico- Econom Outcom Res. 2016;8:171–6.

8. Dal Negro RW. Dry powder inhalers and the right things to remember: a concept review. Multidiscipl Respir Med. 2015;10:13. doi 10.1186/s40248-015-0012-5.

9. Krüger P, Ehrlein B, Zier M, et al. Inspiratory flow resistance of marketed dry powder inhalers. Eur Respir J. 2014;44:4635.

10. Newman SP, Sutton DJ, Segarra R, et al. Lung deposition of aclidinium bromide from Genuair, a multidose dry powder inhaler. Respiration. 2009;78(3):322-8. doi: 10.1159/000219676.

11. Rónai Z. Újdonságok a Genuair® kapcsán. Amega. 2016;23(6):19–25.

12. Vogelmeier C, Hederer B, Glaab T, et al Tiotropium versus salmeterol for the prevention of exacerbations of COPD. N Engl J Med. 2011;364(12):1093–103.

13. A. Gavaldá, et al. Pulmonary Pharmacology&Theraputics. 2014; 28:114–21.

14. Welte T, Miravitlles M, Hernandez P, et al Efficacy and tolerability of budesonide/formoterol added to tiotropium in patients with chronic obsructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2009;180:741–50.

15. Singh S, Amin A, LokeY. Long-term use of inhaled corticosteroids and the risk of pneumonia in chronic obstructive pulmonary disease. Arch Intern Med. 2009;169:219–29.

1. táblázat: A Modified Medical Research Council kérdőív (jelentős tünetesség: 2 vagy e felett) (1).

2. táblázat: A CAT (COPD Assessment Toll) teszt (jelentős tünetesség: 10 vagy e feletti pontszám) (2).

3. táblázat: A leggyakrabban használt szárazpor-belégzők belégzési áramlása és annak ingadozása 4 kPa nyomásesés mellett. RSD: relatív szórás

Szárazpor-belégző           Belégzési áramlás (liter/perc)            A belégzési áramlás ingadozása (RSD%)

Breezhaler   111    4,0

Ellipta            74       1,5

Diskus           72       9,1

Genuair        64       0,8

Turbuhaler  58       1,0

NEXThaler    54       0,9

Turbuhaler  54       1,9

HandiHaler  37       1,4

4. táblázat: A COPD fenntartó kezelésének választható gyógyszercsoportjai a GOLD irányelv alapján (2).

Sz. sz.=szükség szerint

1. ábra: A COPD komplex állapotfelmérése, a betegek osztályozása. Amikor a kockázatot felméri, válassza a legnagyobb kockázatot a GOLD-osztályozással vagy az exacerbációs kórtörténettel összhangban! (1, 2)

mMRC=Modified Medical Research Council kérdőív; CAT=COPD Assessment Toll teszt

2. ábra: A COPD fenntartó kezelésében elsőként választandó gyógyszerek