Bélmikróbák, őssejtek és anyagcsere
Az ember gyomor-béltraktusát több trillió mikroorganizmus (baktériumok, gombák, vírusok és protozoonok) népesítik be, melyek komplex ökoszisztémát alkotnak. A mikrobák e heterogén populációját kommenzális baktériumok dominálják, melyek a megemésztett anyagokból nyerik táplálékukat, cserébe olyan molekulákat, köztük vitaminokat biztosítanak a gazdaszervezet számára, melyeket az nem képes előállítani.
A molekuláris technikák fejlődése révén sikerült azonosítani két fontos baktériumtörzset, a Firmicutest és a Bacteroidest, melyek a bélmikrobióta közel 90 százalékát teszik ki. Érdekes megfigyelés, hogy míg elhízott személyeknél főként Firmicutes, addig normális testsúlyú cukorbetegeknél túlnyomórészt Bacteroidetes vannak jelen. Kimutatták, hogy a bél mikrobiogramjának például diétás kezeléssel történő módosítása javíthatja a metabolikus paramétereket, például javítja a glükóztoleranciát és az inzulinszenzitivitást, továbbá lassítja a testsúlygyarapodást. A fentiek eredményeként csökken az a mérsékelt fokú krónikus gyulladás, mely a metabolikus betegségek kísérőjelensége. A metabolikus zavarok (pl. elhízás, bélmikróbák által fenntartott gyulladás) potenciálisan összefügghetnek a Toll-like receptorok (TLR) családjával, mely alapvető szerepet játszik a belső immunitásban. Ezek a membránhoz kötött receptorok a PRR- (pattern-recognitionreceptors) szupercsaládba tartoznak, és sejten belüli elhelyezkedésüket tekintve különböznek a citoplazmás PRR-ektől, mint amilyenek például a nukleotidhoz kötött oligomerizációs domén (NOD1/2) receptorok. A TLR-eket nagy mennyiségben termelik a makrofágok és az adipociták, különösen a TLR2-t és TLR4-et.
Bélmikróbák és csontvelői eredetű őssejtek
Elhízott egereken végzett kísérletekkel nemrégiben mutatták ki, hogy a csontvelői eredetű őssejtekben folyó TLR4-expresszió milyen szerepet játszik a máj és a zsírszövet inzulinrezisztenciájának szabályozásában. A bakteriális antigének hatással vannak a hematopoetikus őssejtekre. Ennek fényében a csontvelő-transzplantáció egyre fontosabb eszköznek tűnik a metabolikus zavarok kezelésében. Beigazolódott, hogy a rövid távon (4 héten át) alkalmazott nagy zsírtartalmú étrend (HFD, high fat diet) azáltal képes növelni a bélben a Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumok arányát, hogy utóbbiak számát csökkenti. Ezt az állapotot „metabolikus endotoxinaemiának” is nevezik, mely inzulinrezisztencia és elhízás kiindulópontja lehet.
A gazdaszervezet metabolizmusa a bélmikrobiogram módosításával befolyásolható, melyre többféle stratégia is ismeretes, többek között prebiotikumok, probiotikumok és antibiotikumok, újabban pedig szinbiotikumok és kobiotikumok adásával. Ezen túlmenően alkalmas lehet a célra a csontvelő-transzplantáció is, melyet jelenleg inkább a regeneratív medicinában alkalmaznak. A szerzők ugyanakkor hangsúlyozzák, hogy a bemutatott eredményeket nagyban befolyásolja a recipiens életkora.
Ezen túlmenően a bélmikróbáknak, illetve a diszbiózisnak szerepet tulajdonítanak a transzplantációk után kialakuló GVHD (graft-versus-host betegség) létrejöttében is. GVHD- és kontroll egerek összehasonlításakor különbségeket igazoltak a bél mikrobiális profiljában: GVHD eseteiben egyéb ritka baktériumok, köztük az Escherichia coli túlszaporodását tapasztalták, mely septicaemia létrejöttével hozható összefüggésbe. Polimixin B antibiotikum orális adásával megállítható volt e baktériumok szaporodása, ami a GVHD javulását vonta maga után. Más részről a GVHD-asszociált gyulladás a bélben diszbiózist okozhat, mely befolyással lehet a bélgyulladás súlyosságára. A fentieket egybevetve arra következtethetünk, hogy a GVHD-asszociált diszbiózis gyulladáskeltő hatásánál fogva vezethet metabolikus betegségek megjelenéséhez, ami új terápiás célpontként kínálkozhat a klinikai kimenetel javításához a csontvelő-transzplantációhoz kapcsolódó metabolikus hatások eseteiben.
Bélmikrobiogram és intesztinális őssejtek
Patkánykísérletek tanúsága szerint a bél mikrobiogramjának prebiotikumokkal történő módosítása valóban alkalmasnak tűnik a proximális vastagbélben a prekurzor sejtek enteroendokrin sejtekké történő differenciálódásának befolyásolására. Ez arra utal, hogy a bélmikróbák hatással lehetnek az epitélsejtek turnoverére. A bél epitéliumának megújulását valójában az úgynevezett crypták bázisán elhelyezkedő epiteliális intesztinális őssejtek proliferációs aktivitása szabályozza.
A bél mikróbái igazoltan elősegítik a bél immunrendszerének érését, valamint szorosabb intesztinális barriert biztosítanak. Ezen belül ki kell emelni, hogy az intesztinális mikróbák befolyásolhatják az intesztinális őssejtek működését. Buchon és munkatársai állatkísérletekben a mitotikus őssejtek számának megfogyatkozását figyelték meg a bélrendszerben. Más részről, a bennszülött mikroflórával való kolonizáció képes lehet a visszájára fordítani e fenotípust, ami arra utal, hogy a bél mikrobiogramja befolyásolhatja a bél epitéliumának megújulási képességét. Az idézett eredmények az egészséges mikrobiális összetétel fontosságát húzzák alá a bélrendszer fiziológiájának fenntartásában, például a külső stimulusokkal szembeni védekezésben. Diszbiózissal jellemezhető állatkísérletes modellekben a bélfal permeabilitásának fokozódását, a bélfal szivárgását figyelték meg. Ez az állapot más részről a bakteriális antigének (pl. LPS) transzlokációját eredményezheti, ami metabolikus zavarhoz vezető enyhe fokú krónikus gyulladást hoz létre és tart fenn.
Következtetések
A bél mikrobiális környezetének módosítása a gazdaszervezet sokféle élettani működését képes befolyásolni. Ezen belül kiemelendő, hogy az intesztinális mikróbák nemcsak a metabolikusan aktív szervek célba vételével alakítják a gazdaszervezet anyagcseréjét, hanem hatnak az őssejtekre is. E képességük azért rendkívül jelentős, mert a sejtek e specifikus kompartmentje alapvető szerepet játszik létfontosságú élettani működésekben, például a felnőttkori érett szövetek megújulásában, a regeneratív szervek (pl. vérkeringés, bőr, bélrendszer) normális turnoverének fenntartásában. A közleményben bemutatott adatok fényében nem kerülhető meg, hogy kellő figyelmet fordítsunk a bélmikróbákra, illetve azok adaptív válaszaira fiziológiás és patológiás körülmények között egyaránt.
