A gyulladásos bélbetegség kezelésének szemléletváltozása a jövőben
A krónikus betegségek kezelésében ma alkalmazott módszer az egyensúlyi helyzet biztosítása különböző kémiai, biológiai anyagok segítségével. Az utóbbi időben olyan új ismeretekkel gyarapodott a tudomány, amelyek alapján – legalábbis elméletben – felvethető, hogy a beteg szervezet működésébe megfelelő helyen beavatkozva „visszaprogramozható” az egészséges állapot.
Mindehhez pontosan ismerni kell az adott egyedben zajló folyamatokat, befolyásoló tényezőket, meg kell találnunk azokat a pontokat, ahol beavatkozva a mainál sikeresebbek lehetünk a gyógyításban.
Az IBD kezelése 20 év múlva?
Egy betegség jövőben várható viselkedésén, természetén gondolkodva két szempontot érdemes mérlegelni: változik-e az incidencia és tudjuk-e gyógyítani? A colitis ulcerosa és a Crohn-betegség krónikus gyulladásos kórkép – van-e okunk feltételezni, hogy a pathomechanizmusával kapcsolatos ismereteink olyan mértékben bővülnek, hogy képesek leszünk a lefolyást véglegesen kedvező irányba megváltoztatni?
Mit tudtunk meg az utóbbi években a gyulladásos bélbetegség kialakulásáról, természetéről?
Köszönhetően annak, hogy a genetikai vizsgálatok széles körben hozzáférhetővé váltak, egyre több, a betegséggel kapcsolatos génhibát fedezünk fel. Az 1996-ban leírt IBD1 gén felfedezésétől eljutottunk oda, hogy 2005-ben már kereskedelmi forgalomba került olyan, az IBD-ben előforduló 60 leggyakoribb génhibát kimutató chip (M. Sans, C. Cara), amelyet a klinikai használatra is alkalmasnak gondoltak. Ma már több mint 100 olyan génvariáció ismert, amely az IBD-hez köthető. Az ismertté vált génhibák segítettek a pathomechanizmus megértésében, rámutattak a betegségre jellemző immunfolyamatokra. Ezen genetikai eltérések közül csak néhány fordul elő a betegek nagyobb százalékában, ugyanakkor számos olyan variáció ismert, amely más autoimmun, hasonló jellegű betegségben (rheumatoid arthritis, psoriasis, diabetes stb.) is megjelenik. Állatkísérletben egy-egy gén mesterséges blokkolásával jól modellezhető az adott gén szerepe. Az IBD1 gén, majd az ehhez köthető, 2001-ben leírt NOD-rendszer hibájának összefüggése a páciensek bizonyos csoportja esetén a Crohn-betegséggel ráirányította a figyelmet a veleszületett (innate) immunitás szerepére a betegség kialakulásában. Korábban a szerzett (adaptív) immunrendszer, a Th1/Th2 egyensúly megbomlásával magyaráztuk a betegség kialakulását. Mai ismereteink szerint a veleszületett immunrendszer zavara okozza, a szerzett immunrendszer zavara pedig fenntartja a kórképet. A proinflammatorikus citokinek, adhéziós faktorok elleni antitestek jelentik a biológiai terápia első vonalát. Ez a kezelési mód a korábbi szteroid-, 5-ASA alapú kezeléstől merőben eltér, a nagy várakozás ellenére azonban az áttörés a betegség kezelésében egyelőre nem következett be. A biológiai kezelés megkezdésekor is “csak” a betegek kb. 70 százaléka reagál, és ezen betegek egy részénél is bekövetkezik a hatás elvesztése, vagyis a pathomechanizmus számos meghatározó elemét nem ismerjük.
Az egyes gének csak részben tehetők felelőssé a fenotípus kialakulásáért, abban a környezeti tényezők meghatározó szereppel bírnak. Csak a gyulladásos bélbetegek kb. 1/3-ában verifikálható a NOD-rendszer működészavara, miközben az az egészségesek néhány százalékában is előfordul. A száz évvel ezelőtt élt populáció génállományát a maival összehasonlítva azt látjuk, hogy a közben eltelt idő ellenére teljes az egyezés, miközben száz éve az IBD gyakorlatilag ismeretlen betegség volt. Az epidemiológiai adatok szerint ma az IBD előfordulása Európában és Észak-Amerikában közelíti a 0.5 százalékot, és olyan területeken is megfigyelhető, ahol korábban ismeretlen volt! Az elmúlt száz évben gyökeresen átalakult a természetes környezetünk. Flemming 1928-ben felfedezte a penicillint, amit az antibiotikumok, fertőtlenítő szerek elterjedése követett. Egyben jelentősen csökkent a fertőző betegségek mortalitásban játszott szerepe, helyüket a krónikus kórképek vették át.
Higiénia-elmélet
Gyulladásos bélbetegségben a legfontosabb, legtöbbet vizsgált környezeti tényezők a bélbaktériumok. A külvilágból folyamatosan érkező antigén-ingerek nagyobb részét a gasztrointesztinális immunrendszer szabályozza. Régóta tudjuk, hogy a bélgyulladás kialakulásához bakteriális környezet szükséges, állatkísérletben steril körülmények között nem provokálható IBD. Egy 2009-ben megjelent közleményben azt vizsgálták, hogy a szabadon és a zártan, jóval sterilebb viszonyok mellett nevelt sertések bélflórájában vannak-e különbségek. Azt tapasztalták, hogy az utóbbiakban a lactobacillusok száma szignifikánsan csökkent, és a gyulladásos folyamatokért felelős gének expressziója fokozódott. Egy másik vizsgálat az antibiotikumok használatát elemezte gyermekekben: több mint egymillió gyermeket, 6.6 millió gyermekévet vizsgáltak. Azt találták, hogy az anaerob flóra elleni szerek használata növelte az IBD kialakulásának esélyét: egy év alatt alkalmazva a szert az esély-hányados 5.51-nek bizonyult, majd a szám az életkor növekedésével csökkent. Mindezek az úgynevezett higiénia-teóriában foglalhatók össze, vagyis a környezeti antigének antibiotikumokkal, fertőtlenítő szerekkel történő modifikálása a szervezet immunreakcióját a gyulladásos bélbetegség kialakulása irányába változtathatja meg.
A környezeti hatások másik fontos tényezője az elhízás. Állatkísérletben igazolni lehetett, hogy az anya elhízása az újszülött vastagbelében növelte a gyulladásos elemek előfordulását és a fibrózist. Az egyik legjobban szemmel követhető változás az ételek elkészítésében, feldolgozásában, tartósításában tapasztalható. Ennek hatása ugyancsak jól dokumentálható a bélflóra bakteriális összetételének változására, ha a fejlett és a fejlődő országok adatait hasonlítjuk össze. A bélflóra összetétele, hasonlóan az IBD előfordulási arányához, drasztikusan különbözik az afrikai és az európai populáció gyermekeiben. A diétás különbségek kísérletesen is bizonyíthatók: ha a két csoport fehérje- és szénhidrát-bevitele szignifikánsan eltér, ugyanez igazolható a baktériumflóra összetételében is. A maltodextrin az egyik leggyakrabban alkalmazott additív anyag az élelmiszeriparban. Ha kísérletesen maltodextrin-tartalmú, illetve azt nem tartalmazó diéta mellett szalmonellával fertőzik a belet, az előbbiben csökken az autophagia, több a reziduális szalmonella-kolónia.
A környezeti tényezők változása modulálja a szervezet immunrendszerét, és ez a genetikai hajlammal együtt vezethet a betegség kialakulásához. Számos kísérletes adat bizonyítja, hogy a különböző bélbaktériumok különböző T-sejt-választ indukálhatnak (F. Science 2011, Barnes M.), a T-sejt- (Treg, Th17) rendszer egyensúlyának eltolódása az antigén jellegétől függően változhat. A termelődő citokinek mintázata is ennek megfelelően változik, a betegség fenotípusát modulálva, amely a különböző ismert és később felfedezendő génkombinációkkal együtt az egyes szubtípusok megjelenéséhez vezet (IL-10 knock-out egérben a colitis kifejlődése közben a citokin-pattern változásai jól dokumentálhatók).
Változó klinikai megjelenés
A helyzetet tovább komplikálja, hogy a változások nem stabilak, az idő függvényében másképp manifesztálódnak, gyakran változik a kiterjedés, a megjelenés, a súlyosság, sőt a Crohn-betegség átmehet colitis ulcerosába, és fordítva. 2010-ben a Science-ben megjelent tanulmány szerint a T-sejtvonalak folyamatos körforgásban változnak, módosítva a hozzájuk köthető citokinek termelését is.
Valószínűleg alapvetően más a helyzet a gyulladásos folyamat kezdeti időszakában, amikor a patogén-asszociált molekulák (PAMP) lépnek kölcsönhatásba a hibásan működő immunrendszerrel, és megint más, amikor a sérült nyálkahártyán keresztül a submucosába jutó idegen anyag (DAMP) a provokáló antigén. Ez a saját sejtalkotók extracelluláris térbe jutását eredményezheti, ahol ezek antigénként viselkednek. A mikrobiális és a saját antigének következtében kialakult gyulladás eredője a betegség adott időszakban tapasztalt klinikai megjelenése. A különböző környezeti antigének (bakteriális, táplálkozási) elsődleges, a DAMP másodlagos, a kettő együttesen egy harmadlagos választ eredményez, amelyben már immun és nem immun elemek egyaránt részt vesznek. Ha az idő függvényében nézzük, mindig más elem válik főszereplővé, a folyamat irányítójává, miközben egy korábban meghatározó folyamat a háttérbe húzódik. A kezelés során erre nem tudunk tekintettel lenni, mivel az összefüggésekről nagyon keveset tudunk.
Expozóma
A betegségek komplex megközelítése során létrejött az „exposome” fogalma, azon tényezők összessége, amelyek a szervezettel kölcsönhatásban befolyásolják a betegség kialakulásának rizikóját. Ide soroljuk pl. a környezetszennyezést, a bélbaktériumokat, a stresszt, a gyógyszereket stb. Ezen tényezők hatását a betegségekre az EWAS (environmental wide association study) vizsgálja. A hagyományos módszereken túllépve, nagyteljesítményű számítógépekkel modellezhető hálózat formájában próbálják leírni az egyes krónikus betegségeket. A genetikai készletet a környezeti tényezők befolyásolják már a fogantatástól, majd más formában a születés után. A végső eredő az egészség vagy betegség kialakulása. Ezt a folyamatos változást próbálja leírni az epigenetika. Ha ismerhetjük a modulátorokat és a folyamatot, az egészséges állapot visszaállítható.
Ma még ez a gyulladásos bélbetegség esetében utópisztikusnak hangzik. De gondoljunk például arra, hogy tíz évvel ezelőtt elképzelhetetlennek, sőt megbotránkoztatónak tűnt, hogy a különböző endoszkópos optikai módszereket alkalmazva a hagyományos szövettan elhagyható. Ma pedig, a megfelelő feltételek betartásával, ez egyre jobban akceptálható. Másik példa a terápia oldaláról: ma már elterjedten alkalmazzuk a tumorok célzott kezelését.
Napjaink és a jövő feladata azoknak az összefüggéseknek a feltárása, hogy az egyes genetikai eltérések, környezeti hatások hogyan diszregulálják a biológiai mechanizmust, hogyan eredményezik az adott betegséget. Eltekintve attól a kevés ismert betegségtől, amelyek egyetlen gén hibájához köthetők, a krónikus betegségekben több génhiba, több környezeti tényező együtthatása eredményez egy új minőséget, amit betegségnek hívunk. Ez új egyensúlyi állapot, új feltételekkel (C. Fiocci, Le Chatelier), ennek megfelelő saját védekezési mechanizmusokkal, amelyek célja az új állapotban kialakult egyensúly megőrzése. Amikor ebbe beavatkozunk, az egyelőre ismeretlen stabilizáló rendszerek okozhatják, hogy a kezelés egy idő után hatástalanná válik.
A már ma is nagy mennyiségben rendelkezésre álló ismeretek összefoglalása nem lehetséges jelentős informatikai háttér és ismeret nélkül. Az így megszerzett új tudás elvezethet a betegségek alaposabb megértéséhez, a szemlélet megváltozásához, a valóban az adott személyre, betegségre szabott, vélhetően sikeresebb terápiához.
