Anti-Müller-hormon: a petefészekrezerv vizsgálata és ennek klinikai jelentősége

A magzati Sertoli-sejtek által termelt AMH hatására a Müller-cső regrediál, ami lehetővé teszi, hogy a Wolff-csőből tesztoszteron hatására kialakuljanak a férfi nemi szervek. AMH hiányában az embrió női irányba fejlődik, ilyenkor a Müller-csőből differenciálódik a hüvely felső része, a méh és a petevezetékek. A magzati élet későbbi szakaszában azonban az AMH-t a petefészektüszőkben található granulosa-sejtek szintetizálják. Humán foetusban az ovarialis AMH-termelés a szülés környékén indul be. A termelt AMH-mennyiség elegendő ahhoz, hogy kimutatható legyen a keringésben.

A petefészek-hiperstimulációs protokollok kapcsán az AMH-szintek jelentős csökkenése figyelhető meg. Ezen túlmenően, az életkor előrehaladtával a nagy folliculusok gyakorisága növekszik, ami ugyancsak negatív korrelációt mutathat az AMH-val. A petefészek öregedése kapcsán csökken a petefészektüszők száma és minősége. A perifériás keringésben lévő AMH főként az antralis folliculusokból származik; az AMH indirekt módon a petefészekrezerv állapotát tükrözheti. Az első előzetes vizsgálatok felvetették, hogy az AMH a petefészkek öregedésének markereként használható. Transvaginalis ultrahangvizsgálatok igazolták az AMH és az antralis folliculus-szám (AFC, antral follicle count) kapcsolatát. IVF-en átesett nők körében hasonló korrelációt találtak az AMH és az életkor, AFC és FSH között. Számos további vizsgálat bizonyította, hogy a szérum AMH-szintjei az életkor előrehaladtával csökkennek.

Az elmúlt években többféle nomogrammot is kifejlesztettek a szérum normális AMH-szintjeinek értékelésére a megszületéstől a menopausáig. Ezek a vizsgálatok összességében azt mutatják, hogy az AMH-szintek a prepubertás fejlődés időszakában alacsonyak, a pubertás korai szakaszában emelkednek, a platót 20−25 éves korban érik el, majd a menopausa idejére fokozatosan kimutathatatlan értékre csökkennek. Egyelőre nem tisztázott, hogy az AMH-szintek miért emelkednek gyermek- és serdülőkorban, de a legvalószínűbb magyarázat, hogy ezzel párhuzamosan változik a hypothalamus-hypophysis-ovarium tengely működése. Éppen ezért úgy tűnik, hogy az AMH csak 25 éves kor után használható a petefészkek öregedésének felmérésére.

Az AMH meghatározása

2002 és 2010 között két különböző AMH-assay-t alkalmaztak a humán női vizsgálatokban. Mind ez ideig különféle forrásból származó AMH-standardokat használnak kalibrálásra, és a nemzetközi standardok kidolgozása még várat magára. 2010-ben egy új, kétlépéses, szendvics típusú enzimatikus tesztet vezettek be. Azonban továbbra is kételyek élnek az AMH-assay stabilitását illetően, különösen ami az optimális tárolási és kezelési körülményeket, valamint a minta instabilitásához vezető komplementinterferencia szerepét illeti. Addig is, míg az összes faktort sikerül alaposan tanulmányozni, vagy automatikus vizsgálati módszer nem áll rendelkezésre, a laboratóriumoknak nemzetközi irányelvekre van szükségük arra vonatkozóan, miként tárolják a mintákat és hogyan végezzék az AMH-meghatározásokat egységes körülmények között, hogy a kezelési technika különbözőségéből adódó eltérő AMH-mérési eredmények ne befolyásolják kedvezőtlenül a klinikai döntéshozatalt.

Az AMH-szintet befolyásoló tényezők

Az AMH-szintek eltérései részben a biológiai varianciával magyarázhatók. A cikluson belüli, illetve az egyes ciklusok közötti variabilitásra vonatkozóan egymásnak ellentmondó eredmények láttak napvilágot. Egyes szerzők szerint a variabilitás csak kismértékű és pusztán véletlenszerű fluktuációt tükröz, ami talán arra vezethető vissza, hogy az antralis folliculusok száma mindkét ovariumban fokozatosan változik. Más vizsgálatok azonban jelentős ingadozásokat igazoltak a menstruációs cikluson belül, ami érv lehet amellett, hogy az AMH-szinteket kizárólag a korai follicularis fázisban mérjük. Különösen fiatal nőknél ez az AMH-fluktuáció egy több hetes periódus alatt igen jelentős lehet, amit számításba kell venni a különféle klinikai kórállapotok értékelésekor. Ugyanakkor nem lehet figyelmen kívül hagyni azokat a klinikai állapotokat is, melyekben a mintavétel történik. Egyes szerzők szerint az AMH-szintek állandóak maradnak a fogamzásgátlás céljából alkalmazott exogén szexszteroid-bevitel kapcsán, míg egy nagy kohorszvizsgálatban azt találták, hogy aktuális orális kontraceptívumhasználat mellett az AMH-szintek csökkennek. A kórelőzményben szereplő fogamzásgátlószedés nem társult alacsonyabb AMH-szintekkel, sőt az AMH koncentrációja az orális kontraceptívum szedésének felfüggesztését követően akár emelkedhet is. Mindkét megfigyelés amellett szól, hogy az orális fogamzásgátlók reverzibilis és enyhe hatást gyakorolnak az AMH-szintekre. Azt is megfigyelték, hogy a lutealis fázis közepén alkalmazott GnRH-agonisták hatására az AMH-szintek az első 4 hétben jelentős változásokat mutatnak, ami arra utal, hogy ha például az onkológiai terápia keretében GnRH-agonista szert kap a beteg, akkor az AMH nem alkalmazható a petefészekrezerv megbízható markereként.

Az alábbi tényezők esetében merült még fel, hogy befolyásolhatják az AMH-koncentrációkat: túlsúlyosság, etnikai hovatartozás, D-vitamin-ellátottság, az AMH és receptorainak polimorfizmusa, illetve a genom genetikai variánsai. Az aktuális dohányosok esetében ugyancsak alacsonyabbak az AMH-szintek. A fenti megfigyelések klinikai jelentősége még tisztázásra vár.

A petefészekrezerv meghatározásának jelentősége lehet a menopausa idejének, a teherbeesés esélyének, illetve az IVF-kezelés kimenetelének előrejelzésében. Ezen túlmenően az AMH-meghatározás szerepet kaphat a rákbeteg nők gondozásában is. Utóbbi fontossága abban áll, hogy a gyermekkori rosszindulatú daganatok egyre jobb eredménnyel gyógyíthatók, így a túlélési arány összességében meghaladja a 90%-ot. Ezzel együtt mind jobbal előtérbe kerül az onkológiai kezelés hosszú távú következményeinek problémája, mint amilyen a gonádok károsodása, ennek eredőjeként pedig az infertilitás. Az AMH szerepet játszhat annak felmérésében, melyik kemoterápiás szer különösen toxikus az ovariumokra, illetve jelentősége lehet a terápia befejezését követően a petefészekrezerv állapotának megítélésében is.

A petefészekrezerv-meghatározás újabb javallatai

Csökkent petefészekrezerv gyanúja merül fel az alábbi állapotokban: a terhességi korhoz képest kis születési súllyal világra jött nők; 1-es típusú cukorbetegek; szisztémás lupus erythematosusban vagy más autoimmun betegségben szenvedők; petefészekműtéten átesett betegek (különösen endometriosis miatti cystectomiát, illetve myoma miatti arteria uterina-embolizációt követően); valamint minden olyan esetben, amikor felmerül a kisebb-nagyobb mértékben csökkent petefészekrezerv lehetősége. Nemrégiben megfigyelték, hogy BRCA1/2-mutációt hordozóknál csökkennek az AMH-szintek, illetve lényegesen koraibb életkorban következik be a természetes menopausa.

Polycystás ovarium szindrómában (PCOS) a szérum AMH-szintje 2-3-szorosára emelkedik, ami direkt módon tükrözi a korai antralis folliculusok számának megszaporodását. Az AMH-emelkedés mértéke a PCOS súlyosságának, a testsúlycsökkenés kapcsán javuló reproduktív teljesítménynek és a javuló petefészekműködésnek a markere lehet. A kezdeti AMH-szintek alapján előre jelezhető a meddőségi kezelésre adott ovarialis válasz is.

Funkcionális hypothalamicus amenorrhoeában az AMH-szintek normálisak. Primer ovarialis inszufficienciában (POI) ugyanakkor az AMH-szintek a nőbetegek túlnyomó többségénél kimutathatatlanul alacsonyak, ami a folliculus-pool idő előtti kimerülését jelzi.

Következtetések

Az AMH szérumkoncentrációja pontosan tükrözi az antralis folliculusok rezervjének nagyságát. Ennek megfelelően az AMH-szintek még azonos kronológiai korú nőknél is széles határok között változhatnak. Többféle klinikai kórállapotban az AMH-mérés a jelenleg rendelkezésre álló legpontosabb módszer a petefészekrezerv felmérésére. IVF kapcsán az AMH alapján prognosztizálható a klinikai kimenetel, ezen belül elsősorban az ovarialis válasz, és a kapott érték segítséget nyújthat a petefészek-hiperstimulációra alkalmazott gyógyszer dózisának egyénre szabott beállításához. Az AMH alkalmas lehet a reproduktív élettartam és a petefészek-diszfunkció előrejelzésére, illetve a gonadotoxikus rákkezelés vagy petefészekműtét hatásainak megítélésére. Az AMH-teszt teljesítőképességével kapcsolatos aggodalmak azonban arra intenek, hogy sürgős szükség van nemzetközi irányelvek kidolgozására az AMH-vizsgálatokhoz vett minta tárolására és kezelésére, hogy az egyes laboratóriumok által meghatározott értékek összehasonlíthatók legyenek egymással.

(Forrás: Broer SL, et al. Anti-Müllerian hormone: ovarian reserve testing and its potential clinical implications. Hum Reprod Update. 2014;20:688−701.)