A pajzsmirigytengely szabályozásának zavara hypothyreosisban szenvedő betegek IVF-kezelése kapcsán

A homeosztázis megváltozása nem kizárólag a hypophysis-gonadalis rendszert érinti, hanem más endokrin rendszereket, különösen a pajzsmirigytengelyt is. Valóban több, egymástól független kutatás igazolta a COH hatását a pajzsmirigyfunkcióra. Euthyroid nők esetében a TSH COH alatt vagy után mért szérumkoncentrációja az esetek 35−44%-ában meghaladja a javasolt 2,5 mIU/l-es határértéket. Ez nagy klinikai jelentőséggel bír, mivel egyre több bizonyíték szól az optimális pajzsmirigyműködés jelentősége mellett koraterhességben.

Miközben a pajzsmirigyfunkciónak az IVF ciklusok alatt bekövetkező változásait részletekbe menően tanulmányozták euthyroid nőknél, rendkívül keveset tudunk arról, hogy a COH miként befolyásolja a pajzsmirigytengely ekvilibriumot hypopthyreosis miatt kezelt nők esetében. Stuckey és munkatársai arról számoltak be, hogy a TSH-koncentráció hypothyroid szintre emelkedését tapasztalták az IVF során alkalmazott ovulációindukcióval összefüggésben két olyan beteg esetében, akik tiroxinpótló terápiában részesültek, és akik a ciklus kezdetén euthyroid állapotban voltak. Egy későbbi prospektív vizsgálatban Gracia és munkatársai a szérum TSH-szintjének markánsabb emelkedését tapasztalták az IVF során 9, hypothyreosis miatt kezelt betegnél, 48 euthyroid kontrollszeméllyel összehasonlítva. Bár ezek a megfigyelések azt jelzik, hogy a szervezet kevéssé képes alkalmazkodni a kontrollált ovarium-hiperstimulációval összefüggő fokozott pajzsmirigyműködéshez, a mintanagyság nem elegendő egyértelmű következtetések levonásához.

A fentiek ismeretében a szerzők részletesebben kívánták vizsgálni, hogy kezelt hypothyreosisban a nőbetegek mennyire képesek alkalmazkodni a COH-ból adódó fokozott igényekhez. Ezek a nők feltehetőleg egy olyan alcsoportot képviselnek, akikre különös gondot kell fordítani az IVF során.

Betegek és módszerek

A prospektív vizsgálatba 72, hypopthyreosisban szenvedő, IVF-fel kezelt nőt vontak be jól kompenzált betegséggel (az IVF kezdete előtt a szérum TSH-szintje 0,4−2,5 mIU/l). A szérum TSH-szintjét a vizsgálat teljes ideje alatt nyomon követték. További beválasztási kritériumok voltak: 1) klinikus vagy szubklinikus hypothyreosis igazolt diagnózisa; 2) legalább napi 25 mikrogramm levotiroxin szedése; 3) a szérum szabad trijódtironin- (fT3) és szabad tiroxin- (fT4) szintjei a referenciatartományban voltak az IVF ciklust megelőzően; 4) korábban még nem történtek IVF ciklusok; 5) rendszeres menstruációs ciklus; és 6) a 3. napon mért folliculus-stimuláló hormon- (FSH) szint <12 IU/ml és anti-Müller-hormon ˃0,5 ng/ml. Kizárták azokat a nőket, akik nem teljesítették a teljes terápiás ciklust, illetve nem jelentek meg a három kontrollvizsgálaton.

A résztvevők egy alcsoportja egy kiindulási hüvelyi ultrahangvizsgálaton is átesett a COH megkezdése előtti hónapban a ciklus 1. és 8. napja között. Ekkor meghatározták a szérumból a TSH, a tireoperoxidáz (TPO) és tireoglobulin (TG) elleni antitestek szintjét. A hiperstimuláció alatt rendszeres hüvelyi ultrahangvizsgálatokra és hormonmeghatározásokra került sor.

Hiperstimulációként értékelték, ha a hCG-adás előtt a szérum ösztradiolkoncentrációja meghaladta a 4000 pg/ml-t és/vagy több mint 20 folliculust azonosítottak az ultrahangvizsgálat során. Elégtelen válaszként határozták meg, ha az ovarium-hiperstimuláció alatt 3-nál kevesebb folliculust jelzett az ultrahangvizsgálat. A hCG-adás utáni 16. napon mérték a szérum hCG-szintjét, hogy megbizonyosodjanak a terhesség létrejöttéről, és ugyanezen a napon sor került a TSH mérésére is. Akkor diagnosztizáltak hypothyreosist, ha a szérum-TSH meghaladta a 2,5 mIU/l-t, és a szérumban a szabad tiroxin vagy trijódtironin koncentrációja kívül esett a referenciatartományokon. Szubklinikus hypothyreosisnak azt minősítették, ha a TSH-szint 2,5 mIU/l felett, a szabad pajzsmirigyhormonok szintje ugyanakkor a referenciatartományon belül volt. Thyroid autoimmunitást véleményeztek TPO és/vagy TG ellenes szérumantitestek jelenlétében.

Eredmények

A szérum TSH szintje az alapvizsgálatkor 1,7 ± 0,7 mIU/L, a hCG-adáskor 2,9 ± 1,3 mIU/l, a hCG-adás után 16 nappal 3,2 ± 1,7 mIU/l volt. Az átlagos emelkedés mértéke (95%-os megbízhatósági tartománnyal [CI, confidence interval]) a vizsgálat kezdete és a hCG-adás között 71%-nak (95% CI, 47−87%), a vizsgálat kezdete és a hCG-adás utáni 16. nap között 88%-nak (95% CI, 66−97%) adódott. A hCG-adáskor meghatározott TSH-szérumszint 46 főnél haladta meg a 2,5 mIU/l-es küszöbértéket, ami 64%-nak felel meg (95% CI, 53−75%). Ugyanez a hCG-adás után 16 nappal 49 személyre volt igaz (68% [95% CI, 57−79%]). A 4,5 mIU/l-t tekintve határértéknek, a szérum-TSH 5 nőnél haladta meg a határértéket (7% [95% CI, 3−15%]) a hCG-adáskor és 12 nőnél (17% [95% CI, 10−27%]) a hCG-adást követő 16. napon. Egyetlen esetben sem mértek 0,4 mIU/l alatti szérum-TSH-szintet a hCG-adás időpontjában, ugyanakkor 1 várandós nőnél volt az érték 0,4 mIU/l-nél kisebb a hCG-adás után 16 nappal. Nem észleltek statisztikailag szignifikáns különbségeket. Ezt az elemzést megismételték azoknál a betegeknél, akiknek TSH-szérumszintje meghaladta, illetve nem haladta meg a küszöbértékeket a hCG-adás után 16 nappal, és ismét nem találtak szignifikáns különbségeket.

A szérum-TSH változásait külön értékelték az egyes alcsoportokban: a pajzsmirigy-autoimmunitással rendelkező és nem rendelkező nőknél; a szubklinikus és klinikus hypothyreosisban szenvedő nőknél; illetve a terhes és nem terhes nőknél. Thyroid autoimmunitás eseteiben csoporton belüli analízisre került sor a kimutatott specifikus antitestek szerint (anti-TPO és anti-TG), de nem kaptak szignifikáns eredményeket.

Következtetések

Megfelelően kezelt hypothyroid nőknél a szérum TSH-koncentrációi az IVF ciklusok során alkalmazott COH kapcsán szignifikánsan emelkednek. Klinikai szempontból nagy jelentőséggel bír azon betegek nagy aránya, akiknek szérum-TSH-szintje meghaladja a javasolt 2,5 mIU/l-es küszöbértéket. A mostani vizsgálat eredményei alapján a szerzők a szérum-TSH szoros monitorozását, illetve szükség esetén a levotiroxin dózisának azonnali módosítását javasolják az IVF ciklusok alatt a hypothyreosis miatt kezelt nőknél. Ez a leginkább pragmatikus megközelítés annak ellenére, hogy mind ez ideig nem állnak rendelkezésre klinikai bizonyítékok e gyakorlat megerősítésére. További kutatások szükségesek a legmegfelelőbb terápiás stratégia kidolgozására.

(Forrás: Busnelli A, et al. Thyroid axis dysregulation during in vitro fertilization in hypothyroid-treated patients. Thyroid. 2014;24:1650−1656.)