A többszörös gyulladásos biomarkerek klinikai értékelése szisztémás gyulladásos válasz szindrómában

Szisztémás gyulladásos válasz szindróma (SIRS, systemic inflammatory response syndrome) kapcsán a véráramfertőzések (BSI, blood stream infection) jelentős morbiditással és mortalitással járnak. A megfelelő kezeléshez szükséges korai és megbízható diagnózis alapvető fontosságú a prognózis javítása szempontjából. Mind ez idáig egyetlen olyan biomarker sem ismert,mely önmagában képes lenne helyettesíteni az időigényes hemokultúra vizsgálatokat. Ennek ellenére némelyikük − köztük a prokalcitonin (PCT) és interleukin-6 (IL-6) − széles körben használatos kiegészítő diagnosztikai eszközként.

Nemrégiben egy új in vitro diagnosztikai multiplex analitikai rendszer került forgalomba a gyulladásos biomarkerek meghatározására. Ez kompetitív és szendvics immunoassay-ket foglal magában. Egy olyan teljesen automatizált rendszerről van szó, mely egyetlen folyamat során részletes és gyors gyulladásmonitorozást biztosít: az eredményhez mintánként 3 perc szükséges, és egy munkafolyamat során 8 minta vizsgálata lehetséges.

Jelen közleményben a biomarkerek diagnosztikai és prognosztikai teljesítőképességére vonatkozó adatokat ismertetik.

Betegek és módszerek

A biomarkereket 159 felnőtt betegnél határozták meg. Minden biomarker-meghatározáshoz és hemokultúrához olyan vérmintát használtak, melyet a sürgősségi osztályon vettek le még a fertőzés elleni kezelés megkezdése előtt. További beválasztási feltételek voltak: 1) a vérvétel előtti 5 napban nem történt antiinfektív kezelés, 2) a beteg megfelelő tájékoztatás birtokában beleegyezett a vizsgálatban való részvételbe, 3) a hemokultúra pozitív eredményt adott (Staphylococcus aureus, Escherichia coli vagy Candida-spp.) vagy negatív eredménnyel zárult, és 4) egyik csoportban sem érték el az 50 körüli tervezett betegszámot. A rutin gyulladásos markereket (IL-6, CRP, PCT és suPAR) közvetlenül a vérvételt követően határozták meg.

Eredmények és megbeszélés

A SIRS-betegek (n = 159) esetében a BSI predikciójával kapcsolatos statisztikai analízis az alábbi biomarkerek esetén jelezte a legmagasabb AUC értékeket: PCT (0,694), suPAR (0,660), biotin (0,646) és IL-8 (0,625), és ugyanez a négy marker teljesített a legjobban a 30 napos mortalitás előrejelzésében is (n = 27 [17%]). A BSI diagnosztikája szempontjából legtöbbet ígérő kombináció megtalálásához a szerzők a legmagasabb AUC értékeket mutató biomarkereket ötvözték a legmagasabb specificitású és legmagasabb szenzitivitású biomarkerekkel. A legnagyobb AUC értékeket a CRP + PCT kombináció esetében kapták (AUC 0,661;), melyet a PCT + suPAR + biotin kombináció követett (AUC 0,657).

Csak két olyan biomarker volt, mely szignifikánsan különbözött Gram-pozitív és Gram-negatív bacteriaemia esetén: E. coli okozta BSI kapcsán magasabb IL-8-szinteket (p = 0,006) és alacsonyabb fibronektinszinteket (p = 0,010) kaptak. A fibronektinszintek fungaemia kapcsán is szignifikánsan alacsonyabbaknak mutatkoztak, mint bacteriaemia eseteiben.

Azon betegek esetében, akik 30 napon belül meghaltak, szignifikánsan magasabb volt a suPAR (p = 0,004), a biotin (p = 0,009), az IL-8 (p = 0,019), a PCT (p = 0,037) és a cisztatin-C szintje (p = 0,043), mint a túlélő betegeknél, miközben más biomarkerek vonatkozásában nem észleltek különbségeket.

A prognózis (30 napos mortalitás) előrejelzésében a szérum amiloid és biotin kombinációja (AUC 0,679), valamint a CRP és biotin kombinációja (AUC 0,633) teljesített a legjobban. A kreatininszint alapján meghatározott vesefunkció a következő biomarkerekkel függött össze: cisztatin C, suPAR, PCT, NGAL, biotin, IL-6 és CRP.

A  fibronektin szint csökkenése segített a BSI-t előre jelezni, a betegek Gram pozitív és Gram negatív patogén okozta fertőzés szerinti elkülönítésben. Ennek háttere, hogy a fibronektin fontos szerepet játszik a sejtek növekedésében, migrációjában, differenciálódásában és a sebgyógyulásban. A plazmában a  fibronektin szintje akut gyulladás, közelmúltbeli műtét és disszeminált intravaszkuláris koaguláció esetén is csökken. Ebben a vizsgálatban azokban az esetekben volt a a legmagasabb a fibronektin szint, ahol nem állt fenn BSI, ezeket a Gram-pozitív és a Gram-negatív bacteriaemia követte; míg a legalacsonyabb szinteket fungaemia kapcsán mérték.

Az IL-8 citokin elsődleges funkciója a kemotaxis beindítása, főként a neutrofil sejtekben. Arra készteti az immunkompetens sejteket, hogy a gyulladás/fertőzés helyére vándoroljanak és fagocitózist indukáljanak. Az IL-8 diagnosztikai pontosságát elemző korábbi vizsgálatok azt jelzik, hogy az IL-8 ígéretes biomarker lehet a sepsis diagnosztikájában; specificitása magas (96%), szenzitivitása ugyanakkor korlátozott (62%). A mostani vizsgálatban nem értek el ilyen specificitást (77%), és a szenzitivitás még ennél is alacsonyabb volt (45%).

A biotin részt vesz a biotindependens transzkripció szabályozásában, és esszenciális kofaktorként hat közre különböző mikroorganizmusokban, különösen baktériumokban. Az eddigi – meglehetősen behatárolt – adatok szerint a biotin szenzitivitása 50%, specificitása 81% (70,4 ng/l-es határérték mellett).

Az immunsejtek, a vese tubularis sejtjei és a hepatociták által termelt NGAL (a vasforgalom mediátora) szintje akutfázis-reakció kapcsán megemelkedik. SIRS-betegek csoportjában a pozitív és negatív hemokultúrával járó esetek elkülönítésére a 82 ng/ml volt a legjobb vágóérték. Emellett a specificitása 96%, a szenzitivitása csupán 26%. Mårtensson és munkatársai korábban azt találták, hogy a NGAL hasznos lehet a bakteriális fertőzések azonosításában kritikus állapotú betegeknél, ők azonban magasabb vágóértéket (98 ng/ml) vettek figyelembe. Ekkor a szenzitivitás 77% volt.

A szerzők azt is megfigyelték, hogy az összes értékelt biomarker közül a PCT rendelkezik a legmagasabb diagnosztikai potenciállal. A prokalcitonin (PCT) hasznos diagnosztikai marker lehet sürgősségi osztályokon, bár a PCT nem feltétlenül alkalmas a BSI kizárására.

A szerzők munkacsoportja a közelmúltban arról számolt be, hogy a suPAR a legígéretesebb prognosztikai biomarker korai SIRS-ben.

Végül, az új biomarkerek, illetve az új és régebbi biomarkerek kombinációja nem mutatott jobb diagnosztikai vagy prognosztikai teljesítményt, mint a biomarkerek egyenként. Ez ellentmond Kofoed és munkatársai megfigyeléseinek, akik egynél több biomarker kombinálásával jobb AUC értékeket kaptak.

Következtetések

A biotin, a fibronektin, a NGAL és az IL-8 hasznos biomarkernek bizonyult szepszisben, de ezek diagnosztikus és prognosztikus haszna nem múlta felül lényegesen a már igazolt hatékonyságú biomarkerekét (pl. PCT és suPAR). A biomarkerek kombinálása nem javította a diagnosztikai és prognosztikai potenciált. Nagyobb vizsgálatok szükségesek a kérdés pontosabb tisztázására SIRS kapcsán.

(Forrás: Reichsoellner M, et al. Clinical evaluation of multiple inflammation biomarkers for diagnosis and prognosis for patients with systemic inflammatory response syndrome. J Clin Microbiol. 2014;52:4063−4066.)