A protrombinidő szerepe a rivaroxaban antikoaguláns hatásának mérésében

A véralvadási kaszkád egyes komponenseit célba vevő új orális antikoagulánsokat az utóbbi években fejlesztették ki. Ezek némelyike ígéretes eredményeket hozott a III. fázisú vizsgálatokban. A rivaroxaban direkt Xa-faktor inhibitor, amelyet a világ több mint 100 országában törzskönyveztek már a vénás tromboembolia (VTE) prevenciójára elektív csípő- vagy térdízületi protézisbeültetésen átesett felnőtteknél. Lezárultak az újabb III. fázisú vizsgálatok is:

• a VTE (beleértve a mélyvénás trombózist és a tüdőembóliát) kezelésében és másodlagos prevenciójában,
• a stroke és a szisztémás (a központi idegrendszeren kívüli) embolizáció megelőzésére nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedőknél,
• a kardiovaszkuláris okú halál, a szívinfarktus vagy a stroke megelőzésére nemrég lezajlott akut coronaria-szindróma után.

A rivaroxaban gátolja a szabad és a vérröghöz kötődő Xa-faktort és a protrombinázhoz kötődő Xa-faktort. Humán farmakokinetikája és farmakodinamikája kiszámítható. Bár fix dózisban, rutinszerű koagulációs monitorozás nélkül alkalmazzák, mennyiségi meghatározása számos klinikai helyzetben hasznos, például romló vese- vagy májfunkció esetén, az esetleges túladagolások kapcsán vagy az együttműködési készség mérésére.

Egyre több bizonyíték támasztja alá, hogy a rutinszerűen alkalmazott alvadási próbák nem alkalmasak a rivaroxaban antikoaguláns hatásának mérésére (ami más új, orális antikoagulánsokra is igaz). A protrombinidő (PT) meghosszabbodik rivaroxabannal, de több vizsgálat is kimutatta, hogy a koncentráció–hatás görbe alakulása függ az alkalmazott tromboplasztin-reagenstől. E változékonyság oka, hogy a tesztekben használt reagens szenzitivitása nem egyforma a Xa-faktort gátló szerek esetében. Az INR-érték sem jöhet szóba a rivaroxaban esetében, hiszen ezt a K-vitamin-antagonsiták (pl. warfarin) hatásának monitorozása érdekében a laboratóriumok közötti standardizáláshoz fejlesztették ki. A plazma gyógyszer-koncentrációjának mérése azonban optimális módszer lehet a rivaroxaban esetében is. A nagy teljesítményű folyadékkromatográfia és tandem tömegspektometria szenzitív és specifikus kvantifikációs módszer, de nehezen illeszthető a rutinszerű klinikai gyakorlatba, sürgősségi esetekben pedig nem is jöhet szóba, hiszen eredményére 2-4 napot kell várni. A kereskedelemben más módszerek is hozzáférhetők, de ezeket elsősorban a specializált klinikai laboratóriumok számára fejlesztették ki.

A PT vizsgálata ugyanakkor gyakori és széles körben hozzáférhető módszer világszerte. A vizsgálatok kimutatták, hogy a PT meghosszabbodása szorosan függ a rivaroxaban plazmakoncentrációjától. Így e vizsgálat (Samama MM et al. Evaluation of the Prothrombin Time for Measuring Rivaroxaban Plasma Concentrations Using Calibrators and Controls: Results of a Multicenter Field Trial. Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis 2012;18(2):150-158.) szerzői a rivaroxaban kalibrátorainak és kontrollértékeinek validálásához a PT-t választották. A multicentrikus vizsgálat során a rivaroxaban ng/ml-ben kifejezett plazmakoncentráció-meghatározásának intra- és interlaboratóriumi pontosságát elemezték, miközben a PT-tesztet a rivaroxaban kalibrátoraival és kontrolljaival együtt végezték el.

Módszerek

A vizsgálatban összesen 20 laboratórium vett részt. Ezek mindegyike megkapta a részletes vizsgálati protokollt, továbbá a liofilizált rivaroxaban kalibrátorokat (0, 41, 219 és 430 ng/ml) és a kontrollként szolgáló humánplazma-mintákat, amelyek mindegyike 3 különböző koncentrációban (19, 160 és 643 ng/ml) tartalmazta a gyógyszert (a laboratóriumok nem ismerték az értékeket). A kalibrációs görbét naponta határozták meg mindenütt.

A PT 1,5 (0 ng/ml); 1,7 (41 ng/ml); 3,8 (219 ng/ml) és 6,4 (430 ng/ml) másodperccel hosszabbodott meg (zárójelben a kalibrátorok rivaroxaban-tartalma) a friss plazmával kapott értékhez viszonyítva. Az idő meghosszabbodása az egyre nagyobb rivaroxaban-tartalommal arányosan nőtt, amit minden esetben prokoaguláns VIIa-faktor hozzáadásával korrigáltak.

Megbeszélés

Az új, a véralvadási kaszkád egyes komponenseit célba vevő orális antikoagulánsokat a hagyományos alvadásgátlók hátrányainak kiküszöbölése céljából fejlesztették ki. Bár ezek alkalmazásakor nincs szükség rutinszerű monitorozásra, bizonyos klinikai szituációkban ismernünk kell a gyógyszeraktivitás szintjét. A rivaroxaban fix, 10 mg-os dózisának alkalmazásakor plazmakoncentrációja nem változik az életkorral, a testtömeggel vagy a vesefunkció alakulásával, terápiás ablaka is nagy és alig kell klinikailag releváns gyógyszerkölcsönhatással számolni. A PT-t dózisfüggően hosszabbítja meg.

A jelen vizsgálat megállapította, hogy kivitelezhető a rivaroxaban plazmakoncentrációjának mérése a PT segítségével a rivaroxaban-kalibrátorokkal és kontrollokkal kombinálva. A kontrollmintákkal hasonló eredményeket kaptak az egyes laboratóriumokban. Mivel az egyes laboratóriumok eredményeiben mutatkozott variabilitás – különösen a rivaroxaban alacsony plazmakoncentrációinál –, nagyobb specificitású és szenzitivitású alternatív módszerekre is szükség van, hogy a rivaroxaban plazmakoncentrációját szélesebb tartományban is mérhessük.