A B12 vitamin és a folsav anyagcsere aktuális kérdései

Az orvostudomány fejlődésének, az egészségügyi ellátás színvonal-növekedésének eredményeként jelentős mértékben meghosszabbodott a várható életkor – és ennek eredményeként megnövekedett azoknak a krónikus állapotoknak a jelentősége is, melyek az időskori életminőség romlását okozzák. Az utóbbi évtizedekben felismertük a B12 vitamin fontos szerepét az idősödés folyamatában. Ugyanakkor komoly gondot jelent a B12 vitamin ellátottság vizsgálata esetében a valódi, arany standard laboratóriumi meghatározás hiánya. A jelentős B12 hiány klinikai megnyilvánulásai régóta ismertek (vészes vérszegénység, irreverzibilis neuropátia), de a szubklinikai hiány okozta elváltozásokkal kapcsolatban is egyre több ismerettel rendelkezünk.

A B12 vitamin és a folsav szerepe

A B12 vitamin több kémiai formában létezhet, két ismert aktivált formája van: a methylcobalamin és az adenosilcobalamin. Szintetikus változata a cyanocobalamin, általában ezt a vegyületet tartalmazzák a B12 vitamin pótlására szánt gyógyszerek, vitaminkészítmények és a táplálék-kiegészítők.

A B12 két fontos enzim esetében koenzim funkcióval bír: ezek a metionin szintáz és a metilmalonil – CoA mutáz(1). Ezek az enzimek központi szereppel bírnak az elágazó szénláncú aminosavak és a páratlan szénatom-számú hosszú zsírsavak anyagcseréjében. A B12 koenzim hiányában a két enzim lecsökkent működése eredményeként megemelkedik a metilmalonsav (MMA) és homocisztein (HCY) szint és ezek az anyagok emelkedett értéket mutatnak a keringő vérben is(2). Az MMA és a HCY emelkedésének eredményeként emelkedik az össz-koleszterin szint is. Nagyon fontos következménye a B12 vitamin, mint koenzim hiánynak a sejten belüli metilációs folyamatokban kialakuló zavar: ez érinti a foszfolipid metilációt, a neurotranszmitterek, a biogén aminok, a DNS és RNS, illetve a myelin bázikus proteinek metilációját is.

A sejtekben zajló alapvető biokémiai folyamatokat B12 vitamin szint és a folsav szint együttes alakulása is nagymértékben befolyásolhatja. B12 hiány esetében hiába áll rendelkezésre elegendő folsav, a metionin szintáz enzim inaktivitása lecsökkenti a rendelkezésre álló tetrahidro-folsavat (THF), a rendelkezésre álló folsav pedig metil-THF formájában inaktívvá alakul. Ennek eredményeként a sejtek megfelelő mennyiségű folsav rendelkezésre állása  ellenére is folsavhiánnyal küzdenek(3). A DNS szintézis megáll, ez elsősorban a leggyorsabban osztódó sejtek esetében okoz tünetet: a csontvelőben zajló eritropoezis megaloblasztos átalakuláson megy át, és kialakulhat a megaloblasztos vérképzés, végső soron a vészes (perniciózus) anémia. A szérum folsav-szint laboratóriumi vizsgálat ebben az esetben megfelelő koncentrációt adhat, azonban a vörösvértestek folsavszintje alacsony lehet. A B12 pótlás hatására a metionin szintáz enzim aktiválódik, és a folsav anyagcsere normalizálódik – a folsav viszonylagos hiánya folsav adása nélkül is megszűnhet.

A B12 vitamin felszívódása

A B12 vitamin felszívódása egy igen összetett folyamat, és nagymértékben függ az emésztőrendszer működésétől. Az életkor előrehaladtával a B12 vitamin felszívódásának hatékonysága csökken. Állati eredetű tápanyag tartalmazza (ezért vegetáriánusoknál lényegesen gyakoribb a B12 vitaminhiány (4)), és a táplálékban előforduló B12 erős fehérje-kötésben található, melynek szétbontásához egészséges gyomor- és peptikus emésztési folyamatokra van szükség. A szájon át bevihető szintetikus B12 szabad formában van jelen, ezért ennek felszívódásához nem szükséges az erőteljesen működő gyomor-emésztés. A szabad B12 a gyomorból származó R-proteinhez kötődik, majd a duodénumban hozzájuk kapcsolódik az Intrinsic Factor (IF). A B12-IF komplex az ileum terminális szakaszán aktív, kalcium-függő folyamat eredményeként szívódik fel. A felszívódás ennek megfelelően több módon szabályozott – az IF mennyisége, illetve a felvevő kalciumfüggő receptor-molekulák mennyisége a legfontosabb szabályozó.

A felszívódott B12 két transzport fehérjéhez kötődhet: a B12 nagyobb mennyisége (70-80%-a) a haptocorrin nevű fehérjéhez kapcsolódik – ez mai ismereteink szerint inaktív, a sejt-metabolizmusban nem vesz részt; a szabad B12 kisebb mennyisége pedig a transzkobalaim fehérjéhez kötődik, létrehozva a biológiailag aktív holo-transzkobalamin (HTC) molekulát. A B12 molekulák legnagyobb részben a májban tárolódnak, a szervezet sejtjeibe a HTC formában, a keringés közvetítésével jutnak el. A szervezet B12 anyagcseréjére nagy tehetetlenség jellemző: évek, esetleg évtizedek alatt alakulhat ki a hiánya, azonban a hiány megszüntetése is hosszabb időt igényel. Számos tanulmány igazolta, hogy a nagymennyiségű B12-vel szájon át történő pótlás hosszú távon hatékonyabb, eredményesebb, mint a parenterális B12 gyógyszerbevitel.

A B12 vitamin szintjének vizsgálatának lehetőségei

A szérum össz-B12 vitamin meghatározása

Az elmúlt évtizedekben több módszer is rendelkezésre állt a szérumban található összes B12 molekula mennyiségi meghatározására. Stabil, napi rutin gyakorlattá vált a protein-kötésen alapuló kémiai B12 mennyiségi meghatározás, azonban a kapott eredmény igen gyakran nem mutatott összefüggést a klinikai, illetve más módon, például vörösvértest morfológia alapján várt B12 értékkel. Ennek eredményeként laboratóriumonként változhat a B12 vitaminhiány döntési küszöbként meghatározott érték – az irodalomban ez 100 és 300 pmol/L között mozog. Ezek alapján egyértelmű, hogy a szérumban mért totál B12 szint nem jelzi következetesen a sejten belüli tényleges B12 ellátottságot.

Homocisztein (HCY) és metilmalonsav (MMA) meghatározás

B12 vitamin hiányában a homocisztein – metionin metilációs átalakulása zavart szenved, ezért a B12 intracelluláris hiányának egyik jele a plazma össz HCY szintjének és MMA szintjének az emelkedése, majd ezek emelkedésének következtében az össz-koleszterin szint is emelkedik. A HCY meghatározás önmagában azonban mégsem alkalmas a sejtek B12 szintjének vizsgálatára – a magas érzékenység mellett azonban igen alacsony specificitással bír, ugyanis más anyagok hiánya is képes előidézni a HCY emelkedését. HCY emelkedést okoz a folsav hiány, a B6 vitamin hiánya, illetve a riboflavin hiány. Ugyancsak hatással van rá a vizsgált személy neme, életkora, veseműködése, illetve genetikai faktorok is nagymértékben befolyásolhatják. Fontos tudni, hogy a laboratóriumi mintavétel után a HCY meghatározás fokozott figyelmet igényel, ugyanis a kémcsőbe levett vérben a vörösvértestekből nagy mennyiségű HCY szabadulhat fel az állás során. Géles vérvételi cső segítségével, a mintavétel utáni gyors szeparálással a preanalitikai HCY szaporodás kivédhető. Az elmúlt évek gyakorlata szerint azonban a kellő körültekintéssel levett mintában vizsgált HCY szint korai és igen érzékeny jelzőanyaga a sejten belüli B12 hiánynak(5).

A MMA meghatározás nem terjedt el a gyakorlatban. Léteznek módszerek, mellyel a plazma MMA szintje jól mérhető; illetve gyűjtött vizeletben is meghatározható a napi MMA szekréció. Az MMA meghatározás hátránya, hogy ugyanúgy alacsony a specificitása – tehát nem csupán a sejten belüli B12 szint csökkenés okozhat MMA emelkedést. Azonban a kijelentés fordítottja igaz: a sejten belüli B12 szint csökkenés mindig együtt jár az MMA emelkedéssel.

Holo-transzkobalamin (HTC) meghatározás

Mivel a szérumban mérhető össz B12 szint, illetve a funkcionális vizsgálatként alkalmazott HCY és MMA meghatározás nem volt eléggé specifikus, ezért sikerült kifejleszteni az aktív B12, a holo-transzkobalamin molekula mennyiségi meghatározására szolgáló analitikai módszert. Ezzel a módszerrel, mely egyszerű vérvétel során levett vérsavóban határozza meg a HTC szintet, hatékonyan és pontosan nyomon követhető a szervezet B12 anyagcseréje, és megítélhető a sejtek B12 tartalma. Számos vizsgálat igazolta, hogy az alacsony HTC szint egyértelműen összefügg a sejtek B12 hiányos állapotával. Alacsony HTC szintet találtak a vegetáriánusoknál, időseknél, B12 felszívódási zavar esetén, időskori szellemi hanyatlás állapotában, preszenilis demenciák esetében (pl. Alzheimer kór), stb. A HTC szintet kismértékben befolyásolhatja a veseműködés, illetve bizonyos örökletes tényezők. Összességében azonban megállapítható, hogy a jelenleg rendelkezésre álló laboratóriumi módszerek közül a HTC meghatározás jelzi a legpontosabban az intracelluláris B12 anyagcsere állapotát.

A B12 vitamin alacsony szintjének, illetve hiányának kórélettani jelentősége

A B12 vitaminhiány és a HCY szintemelkedés közötti összefüggés egyre több kutatót késztet az összefüggés tanulmányozására. A HCY emelkedés örökletes genetikai oka esetében az ebben szenvedő betegek gyakrabban betegednek meg szív- és érrendszeri betegségekben. A HCY szint csökkenése több vizsgálat eredménye szerint statisztikailag jelentős mértékben okozott csökkenést szívbetegség és stroke kialakulásának tekintetében. A közelmúltban indított, és még folyó vizsgálatok szerint a B12 vitamin jelentős mértékű per-os bevitele nagymértékben csökkentette a stroke kockázatát azoknál a betegeknél, akiknél alacsony aktív B12 szintet és magas HCY szintet találtak a vizsgálat kezdetén(6).

A B12 és folsav kombinált alkalmazása néhány tanulmány szerint javította a szív koszorús ereinek keringését. Ezek az eredmények sokat ígérőek, de még számos további vizsgálatra van szükség a kérdés megnyugtató tisztázására.

Ugyancsak hosszú évek óta vizsgálat tárgyát képezi a szellemi teljesítőképesség és a B12 vitamin szint közötti összefüggés. Az emelkedett HCY szint már évek óta az Alzheimer betegség diagnosztikai kritériumai közé került. Számos vizsgálat igazolta, hogy azoknál a személyeknél, akiknél a negyvenes ötvenes életkorukban alacsonyabb HTC (aktív B12) szintet és emelkedett HCY szintet találnak, jelentősen megnőtt a demencia, és így az Alzheimer betegség kifejlődésének az esélye. Ha a HCY szintet 3 umol/L értékkel sikerül csökkenteni (például szájon át adott B12-vel), akkor a demencia kialakulásának kockázata 22%-kal csökkenthető (7). Számos randomizált klinikai vizsgálat zajlik a B12, a folsav, illetve a B vitamin csoport más tagjainak hatásával kapcsolatban a korai szellemi leépülésre, a kognitiv teljesítőképességre fókuszálva (8). Ugyancsak fontos felismerés, hogy az időskori depresszív állapot is igen jól reagál a B12 vitamin szájon át történő pótlására (9).

A csontanyagcsere alacsonyabb szintű működése csökkenő ásványi anyag sűrűséget okoz a csontállományban, és végső soron csontritkuláshoz vezethet. Az alacsony szérum HTC és az emelkedett HCY érték összefüggést mutat az alacsonyabb csont ásványi anyag sűrűséggel. Az alacsony B12 érték esetén nő a csonttörés kockázata – és mindez a B12 pótlásával kivédhető. A csontanyagcsere és a B12 vitamin összefüggései ugyancsak aktuálisan folyó prospektív klinikai tanulmányok tárgyát képezik (10).

Összefoglalva megállapítható, hogy a B12 vitamin, a folsav sejt-biokémiai folyamatainak kiterjedt vizsgálata számos új összefüggésre világított rá. A közeli jövőben valószínűleg a szív- és érrendszeri betegségek megelőzésében, a szellemi teljesítőképesség fenntartásában, illetve a demenciák megelőzésében; valamint az optimális csontsűrűség fenntartásában új szerepe lehet a B12 vitaminnak, a folsavnak és a B vitamincsoport további tagjainak.

Irodalom

1. Carmel R, Green R, Rosenblatt DS and Watkins D.: Update on cobalamin, folate, and homocysteine. Hematology 2003; 1: 62–81.
2. Nexo E and Hoffmann-Lücke E. Holotranscobalamin, a marker of vitamin B-12 status: analytical aspects and clinical utility. Am J Clin Nutr 2011; 94: 359S–65S.
3. Selhub J, Morris MS and Jacques PF. In vitamin B12 deficiency, higher serum folate is associated with increased total homocysteine and methylmalonic acid concentrations. Proc Natl Acad Sci USA 2007; 104: 19995–20000.
4. Herrmann W, Schorr H, Obeid R, and Geisel J: Vitamin B-12 status, particularly holotranscobalamin II and methylmalonic acid concentrations, and hyperhomocysteinemia in vegetarians. Am J Clin Nutr 2003;78:131–6.
5. Homocysteine Lowering Trialists Collaboration. Dose dependent effects of folic acid on blood concentrations of homocysteine: a meta-analysis of the randomized trials. Am J Clin Nutr 2005; 82: 806–12.
6. Spence JD, Bang H, Chambless LE and Stampfer MJ.: Vitamin intervention for stroke prevention trial: an efficacy analysis. Stroke 2005; 36: 2404–9.
7. B. Hooshmand, A. Solomon, I. Kåreholt, J. Leiviskä, M. Rusanen, S. Ahtiluoto, B. Winblad, T. Laatikainen, H. Soininen and M. Kivipelto: Homocysteine and holotranscobalamin and the risk of Alzheimer disease: A longitudinal study. Neurology 2010; 75; 1408-1414.
8. Kang JH, Cook N, Manson J, Buring JE, Albert CM and Grodstein F.: A trial of B vitamins and cognitive function among women at high risk of cardiovascular disease. Am J Clin Nutr 2008; 88: 1602–10.
9. Walker JG, Batterham PJ, Mackinnon AJ, et al. Oral folic acid and vitamin B-12 supplementation to prevent cognitive decline in community-dwelling older adults with depressive symptoms – the Beyond Ageing Project: a randomized controlled trial. Am J Clin Nutr 2012; 95: 194–203.
10. Herrmann M, Umanskaya N, Traber L, et al. The effect of B-vitamins on biochemical bone turnover markers and bone mineral density in osteoporotic patients: a 1-year double blind placebo controlled trial. Clin Chem Lab Med 2007; 45: 1785–92.

A KVÍZKÉRDÉSEK MEGVÁLASZOLÁSÁHOZ KATTINTSON IDE!