A nem alkoholos zsírmáj kockázatának felbecslése

Patogenezisét ma a többszörös csapás (multihit) elmélettel magyarázzuk. Azaz több tényező kölcsönhatása hálózatszerű circulus vitiosust hoz létre. Genetikai alapra rakódó egészségtelen életmód, obesitas, inzulinrezisztencia, a májban történő lipidlerakódás, a bélmikrobióta változása, oxidatív stressz, immunfolyamatok. Lényegében arról van szó, hogy a hepatocytákban zsírcseppek rakódnak le triglicerid formájában. Ebben fontos a szerepe az inzulinrezisztenciának, ugyanis emiatt csökken az inzulin lipolízist gátló hatása, ezért a zsírszövetben megnő a szabad zsírsav felszabadulása, amelyek a májba jutnak, megnő a májban a lipogenezis a hyperinsulinaemia miatt, a hyperinsulinaemia gátolja a szabad zsírsavak béta-oxidációját. Mindezek trigliceridfelhalmozódáshoz vezetnek. Ennek aztán további következményei vannak.

Az obesitassal kapcsolatos adipocytadiszfunkció megváltoztatja a zsírszövet adipokintermelését és citokinszekrécióját. A szabad zsírsavak és citokinek által fokozódik a reaktívoxigéngyök-termelés, oxidatív stressz keletkezik, amely főleg a mitokondriumokat érinti. A lipidmembránok peroxidációja és lipidperoxidációs anyagok kiváltják a veleszületett immunitás reakcióját, majd az adaptív immunválaszt a májsejtek apoptózisával és fibrosis létrejöttével. A metabolikus szindrómában megváltozik a bélmikrobióta és ez fokozza a lipázaktivitást, valamint a táplálékból származó kolinból toxikus metabolit, metilamin képződik. A folyamat progressziójának stádiumai: steatosis hepatis, steatohepatitis, fibrosis, májcirrhosis és az esetek egy részében hepatocellularis carcinoma. 

Kezdeti szakaszban tünetmentes. Később sincsenek jellemző klinikai tünetek, hepatosplenomegalia mellett a májenzimek nem specifikus mérsékelt emelkedése észlelhető. A transabdominalis ultrahang az első műszeres módszer, de már csak a középsúlyos steatosist látja, és nem tud differenciálni a steatosis, steatohepatitis és kezdeti fibrosis között. A fibroscan ultrahangon alapul, az elnyelődés arányos a zsírtartalommal. A kontrasztanyag nélküli CT-vizsgálat a májparenchyma hipodenzitását látja, de nem különíti el a stádiumokat. Az MR-spektroszkópia le tudja mérni a trigliceridtartalmat. Az elasztográfia a májszövet keménységét detektálja. A teljes képet pedig a májbiopszia szövettana adja meg. 

A gyógyszeres terápia célja lenne a lipidakkumuláció csökkentése, a lipotoxicitás ellensúlyozása, a hepatocytakárosodás és -sejthalál, valamint a fibrosis megelőzése. Ez a kérdés nem megoldott, mindenesetre számos hatásmechanizmusú gyógyszer jöhet szóba: inzulinszenzitizáló antidiabetikumok, inkretin tengelyen ható és SGLT-2-gátló antidiabetikumok, epesavreceptorokra hatók, antioxidánsok, mint az E-vitamin, koleszterincsökkentők, mint a sztatinok, aldoszteronantagonista, antifibrotikus terápia stb.

A jelenlegi legfőbb kezelési lehetőség azonban az életmód – akár kognitív terápiával támogatott – megváltoztatása, beleértve az étrendet és a kellő mennyiségű testmozgást.

Forrás: 123rf-archív

A nem alkoholos zsírmájbetegség szűrése

Mint minden olyan kórképnél, amelynek progressziója befolyásolható, fontos a korai stádiumban történő felismerés. Minden metabolikus szindróma valamely komponensében szenvedő betegnél gondolni kell nem alkoholos zsírmájra. És fordítva is, minden nem alkoholos zsírmájnál keresni kell a metabolikus szindróma egyéb betegségeit. A szűrésre a különböző ajánlások eltérő javaslatokat fogalmaznak meg. Általában májenzimek, hasi ultrahang, fibroscan jön szóba. A többi diagnosztikus módszer tömegszűrésre nem alkalmas. 

Jelentős segítséget adnak a rizikó prognosztizálására és a műszeres vizsgálatok indikálására különböző pontrendszerek. Közülük a legfontosabb az FLI (fatty liver index), amelyet Bedogni dolgozott ki, és ez az érték a testtömegindex, derékbőség, plazmatriglicerid-szint, gamma-glutamil-transzferáz (GGT) értékeiből kalkulált. A pontszám 0–100 közötti lehet. 30 alatt a steatosis hepatis kizárható, 60 vagy magasabb pontnál steatosist jelent. A szerző anyagában az érzékenysége 61%-os, specificitása 86%-os (a 60-as határértékre vonatkoztatva). Kiszámítása meglehetősen bonyolult algoritmuson alapul: 

Ezért külön kalkulátort fejlesztettek ki, amelybe a kiinduló paramétereket beírva kiszámítja a pontértéket.

Az FLI-t validálták 2652 személyen, a Rotterdam Study keretében, ahol klinikai kivizsgálás, hasi ultrahang-, labor-, antropometriai vizsgálat történt. Az ultrahanghoz viszonyítva érzékenysége 62%-os, specificitása 81%-os. Ki kell emelni, hogy a vizsgált személyek idősek voltak, átlagéletkoruk 76,3 év volt. Hasonlóan sikeres volt a validáció a First Israeli National Health Survey keretében. Itt az átlagéletkor 50,0 év volt. Az Amerikai Egyesült Államokban az NHANES III (National Health and Nutrition Examination Survey) keretében 4458 személyt vizsgáltak, többek között ultrahanggal. Az átlagéletkor 42,3 év volt, 152 esetben májbiopszia is történt. Tehát nemcsak a steatosis hepatist, hanem a steatohepatitist is figyelembe tudták venni. Steatosis 71, steatohepatitis 81 főnél volt kimutatható. A zsírmájbetegségre vonatkozó specificitás 80%, a kizárásra vonatkozó 81%. Az FLI-t összehasonlították 12 368 személy életmódbeli rizikótényezőivel (elhízás, fizikai inaktivitás, dohányzás, alkoholfogyasztás). Úgy találták, hogy az életmódbeli rizikótényezők mellett alkalmazva fokozódik az érzékenysége a steatosis hepatisra vonatkozóan. És 10 107, 19 éves vagy idősebb felnőttön megnézték a fordítottját is. Az FLI szignifikáns előrejelzője a metabolikus szindrómának. 

Tehát ez a pontszámérték bizonyított, amely a járóbeteg-ellátásban is minden orvos számára elérhető paraméterekből a kalkulátorral kiszámítható.

A zsírmájbetegség dietoterápiája

A jelenlegi kezelés alapja az életmódváltás: a testsúlykontroll, a megfelelő táplálkozás és a fizikai terhelés, ezen belül a legfontosabb a testsúly csökkentése, az elhízás (testtömegindex >30) és a túlsúly (testtömegindex 25−30) alá. Nyolc, randomizált, kontrollcsoportos vizsgálat szerint (amelyek során szövettani ellenőrzést is végeztek) a 7%-os vagy magasabb testsúlycsökkenés szignifikánsan javította a zsírmájat. Egy egyéves prospektív vizsgálat eredménye szerint, amelyet 261 betegen végeztek szövettani ellenőrzéssel, minél nagyobb a testsúlycsökkenés, annál nagyobb a szövettani javulás. A legalább 10%-os csökkenés mellett a zsírmáj minden szövettani jellemzője javul, beleértve a portalis gyulladást és a fibrosist is. 

De nem mindegy a tápanyag összetétele sem. A szénhidrátban gazdag táplálkozás a májban a szabad zsírsavak fő forrása. (Zsírmájban a szabad zsírsavak 30%-a szénhidrátból ered, míg egészségesekben csak 5%-a.) Ha a szénhidráttartalom 45% alatti, akkor csökken a testsúly, javul a metabolikus profil és az intrahepaticus trigliceridtartalom. 

Fontos a táplálék rosttartalma és glykaemiás indexe. A magas rosttartalom és alacsony glykaemiás index javítja a károsodott inzulinválaszt. A magas zsírtartalom steatosis hepatist vált ki. Ezen belül a zsírösszetétel sem mindegy, hogy a bevitt zsírokat telített zsírsavak, egyszeresen, többszörösen telítetlen zsírsavak, transzzsírsavak jelentik-e. Ha a teljes energiabevitel több mint 10%-a telített zsírsav, az fokozza az inzulinrezisztenciát, az ez alatti pedig csökkenti a plazma-LDL-koleszterin és triglicerid szintjét. Az egyszeresen és különösen a többszörösen telítetlen zsírsavak viszont kedvező hatásúak. A fehérjék is befolyásolják a zsírmáj patogenezisét. A malnutritio és fehérjehiány fokozza a steatosist, mivel a fehérjebevitel fontos a hepatocyták regenerációja szempontjából.

A mikrotápanyagok közül az antioxidáns E-vitamin pozitív és a D-vitamin-hiány negatív szerepét hangsúlyozzák.

Összességében a diétás javaslat a nem alkoholos zsírmáj megelőzésére és kezelésére:

• Nőknek napi 1000–1200 kcal, férfiaknak 1200–1600 kcal napi energiabevitel.
• Szénhidráttartalom az összkalória 40−50%-a.
• Zsírtartalom 30 vagy kevesebb százaléka (szaturált a teljes energia kevesebb mint 10%-a).
• Fehérje körülbelül 20%. 

Ki kell emelni a tápanyagok megfelelő béta-glükán-tartalmát. Ez oldható rostféleség, amelyet főleg különböző gabonafélék tartalmaznak, a szénhidrátok heterogén csoportja, amelyben közös a D-glükóz-monomerhez kapcsolódó béta-glükozid-kötés. Metabolikus szindrómában vizsgálva csökkentette a postprandiális glükózszintet, csökkentette a koleszterinszintet, befolyásolta az inzulinválaszt. 

A másik ilyen mikrotápanyag a kolin. A kolinszegény diéta állatokban steatohepatitist okoz. A normális kolinanyagcseréhez normális bélflóra szükséges. A magas zsírtartalmú étrend dysbiosist okozva csökkenti a kolin biológiai felhasználhatóságát, és a kolinhiányos állapot ronthatja a nem alkoholos zsírmájat.

IRODALOM

1. Baez RV (ed.). Non-alcoholic fatty liver disease. Intechopen, 2018.
2. Farrell GC. Non-alcoholic fatty liver and non-alcoholic steatohepatitis. In: Texbook of hepatology. Blackwell, 2019.
3. Halmos T, Suba I. A nem alkoholos zsírmáj mint a metabolikus szindróma komponense és kauzális kapcsolatai egyéb kórképekkel. Orv Hetil 2017;158:2051−2061.
4. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, et al. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: Practice guidance from the American Association for the study of liver disease. Hepatology 2018;67:328−357.
5. Nádasdi Á, Somogyi A, Igaz P, et al. Nem alkoholos zsírmájbetegség – a 2016. évi közös EASL-EASD-EASO klinikai ajánlás fényében. Orv Hetil 2018;159:1815−1830.
6. Leoni S, Tovoli F, Napoli L, et al. Current guidelines for the management of non-alcoholic fatty liver disease: A sytematic review with comparative analysis. World J Gastroenterol 2018;24:3361−3373.
7. Yu Y, Cai J, She Z, et al. Insights into epidemiology, pathogenesis, and therapeutics of nonalcoholic fatty liver diseases. Adv Sci 2019;6:1807585:1−21.
8. Lucas C, Lucas G, Lucas N, et al. A systematic review of present and future of non-alcoholic fatty liver disease. Clin Experiment Hepatol 2018;4:165−174.
9. Tanaka N, Kimura T, Fujimori N, et al. Current status, problems, and perspectives of non-alcoholic fatty liver disease research. World J Gastroenterol 2019;25:163−177.
10. Pár A, Pár G. Újabb adatok a nem alkoholos zsírmáj patogeneziséhez. Orv Hetil 2017;158:882−894.
11. Connolly JJ, Ooka K, Lim JK. Future pharmacotherapy for non-alcoholic steatohepatitis (NASH): Review of phase 2 and 3 trials. J Clin Translat Hepatol 2018;6:264−275.
12. Bedogni G, Bellentani S, Miglioli L, et al. The fatty liver index: a simple and accurate predictor of hepatic steatosis in the general population. BMC Gastroenterol 2006;6:33:1−7.
13. Zelber-Sagi S, Webb M, Assy N, et al. Comparison of fatty liver index with noninvasive methods for steatosis detection and quantification. World J Gastroenterol 2013;19:57−64.
14. Otgonsuren M, Estep MJ, Hossain N, et al. A single non-invasive model to diagnose non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and non-alcoholic steatohepatitis (NASH). J Gastroenterol Hepatol 2014;29:2006−2013.
15. Nivukoski U, Nikemela M, Bloigu A, et al. Combined effects of lifestyle risk factors on fatty liver index. BMC Gastroenterol 2020;20:109:1−10.
16. Khang AR, Lee HW, Yi D, et al. The fatty liver index, a simple and useful predictor of metabolic syndrome: analysis of the Korea National Health and Nutrition Examination Survey 2010-2011. Diabetes, Metabol Syndr Obesity 2019;12:181−190.
17. Kargulewicz A, Stankowiak-Kulpa H, Grzymislawski M. Dietary recommendations for patients with non-alcoholic fatty liver disease. Prz Gastroenterol 2014;9:18−23.
18. Ullah R, Rauf N, Nabi G, et al. Role of nutrition in the pathogenesis and prevention of non-alcoholic fatty liver disease: Recent updates. Int J Biol Sci 2019;15:265−76.
19. El Khoury D, Cuda C, Luhovyy BL, et al. Beta glucan: Health benefits in obesity and metabolic syndrome. J Nutrition Metab 2012; Article ID 851362:1−28i.
20. Hagymási K, Bacsárdi A, Egresi A, et al. A bélflóra patofiziológiai jelentősége és szerepe mint terápiás célpont májbetegségekben. Orv Hetil 2018;159:1465−1474.