A molaterhesség kezelése

1. eset. Teljes molaterhesség (mola hydatidosa)

Egy 37 éves ázsiai származású (másodszor terhes, korábban egyszer szült) nő terhessége 17. hetében „szilvalészerű” folyás, erős hányinger és a 22. terhességi hétnek megfelelő méretű méh miatt kereste fel orvosát. Az első laboratóriumi vizsgálatok szerint a béta-humán choriogonadotropin (hCG) szintje 1,5 millió NE/l, a hematokrit 0,29, a T4-szint 15 μg/dl volt. A beteg vércsoportja „0” Rh-negatívnak bizonyult. A beteg vérnyomása enyhén emelkedett volt, mindkét oldalon 1+ súlyosságú, ujjbenyomatot megtartó oedema jelentkezett, a vizeletben 1+ proteinuria volt észlelhető. Az ultrahangvizsgálat során a mola hydatidosa komplett formájára jellemző, hólyagcsákat mutató kép volt látható. Mindkét petefészek megnagyobbodott és cysticusan átalakult. A műtét előtt készített mellkasi röntgenfelvétel nem jelzett eltérést. Béta-blokkoló adását követően, általános érzéstelenítésben a méh tartalmát szívóval szövődménymentesen kiürítették. A posztoperatív őrzőben Rh-immunglobulint kapott a beteg. Az őrzőbe történő szállítás közben a betegnél nehézlégzés jelentkezett. Hallgatózással diffúz crepitatio volt észlelhető. A kellő pO₂-fenntartása érdekében orrszondán keresztül oxigénadás vált szükségessé. A helyszíni mellkasi röntgenfelvétel mindkét tüdőben diffúz infiltrátumokat ábrázolt. A beteg nehézlégzése és a mellkasi eltérések 48 óra múltán rendeződtek.

A patológiai vizsgálat megerősítette a komplett mola hydatidosa diagnózisát. A méh kiürítését követő hetekben a petefészkek átmeneti megnagyobbodása hasi feszülést és enyhe nehézlégzést okozott. A béta-hCG-szint, melyet hetente ellenőriztek, 10 hét alatt a kimutatható szint alá csökkent. A beteg kijelentette, hogy a lehető leghamarabb szeretne ismét teherbe esni.

Klinikai kérdés: Mi a komplett molaterhesség jelenlegi megjelenési formája, és hogyan történik a kórismézése?

A komplett molaterhesség klinikai képe jelentős változásokon ment keresztül az utóbbi két évtizedben.

A kora terhességben végzett ultrahangvizsgálat széles körű elterjedése előtt klasszikus komplett molaterhességben a betegek többsége második trimeszteri hüvelyi vérzés miatt fordult orvoshoz, átlagosan 16,5 hetesen.¹

A méhből eredő vérzésen kívül a klasszikus tünetek és panaszok közé tartozik az anaemia, a jelentősen megnagyobbodott uterus, a nagy theca-lutein-cysták, a praeeclampsia, a hyperemesis, a hyperthyreosis és légzési elégtelenség. A szérum béta-hCG-szint többnyire meghaladja a 100 000 NE/l-t, melynek hátterében trophoblast-hyperplasia áll.

Tekintettel arra, hogy a komplett molaterhesség morfológiai jellegzetessége a chorion-bolyhok jelentős fokú duzzanata, az ultrahangképen látott vesicularis rajzolat felveti a betegség alapos gyanúját.

A komplett molaterhesség kórismézésére napjainkban általában az első trimeszterben kerül sor, általában még a klasszikus tünetek és klinikai jelek kialakulása előtt.^1,2 A betegek továbbra is leggyakrabban – az esetek 84%-ában – hüvelyi vérzés miatt fordulnak orvoshoz. A diagnózis felállítása átlagosan a 11,8. terhességi héten történik. Csak ritka esetekben találkozhatunk a klasszikus klinikai tünetekkel és panaszokkal.

A komplett mola hydatidosa kórszövettani megjelenése is alapvetően megváltozott, mert a korai felismerésnek köszönhetően hamar megtörténik a méhűr kiürítése.³ Komplett mola esetén nem ismerhetők fel embrionális vagy magzati szövetek. Klasszikus esetben a chorionbolyhok általában duzzadtak, diffúz trophoblast-hyperplasia észlelhető bennük. A beágyazódás helyén a trophoblastsejtek kifejezett atypiát mutatnak.

Komplett molaterhességben a karyotypus általában 46XX, és a kromoszómaállomány teljes egészében az apától származik. A komplett molaterhesség az esetek többségében homozigóta, és egy olyan mag nélküli, üres petesejtből származik, melyet egy haploid (23X) kromoszómakészlettel rendelkező spermium termékenyít meg, amely aztán megkettőzi saját kromoszómáit. A mitochondrialis DNS ugyanakkor az anyától származik.⁴

Ezzel szemben a korai komplett molaterhesség patológiai jellegzetességei nem ismerhetők fel olyan könnyen, és ez megnehezíti a patológiai diagnózist. A komplett molaterhesség korai szakaszában csak enyhe morfológiai eltérések mutatkoznak, például kisebb bolyhok és enyhébb trophoblast-hyperplasia, amelynek nyomán előfordulhat, hogy az elváltozást tévesen parciális molaterhességnek vagy nem mola eredetű vetélésnek vélik.

Klinikai kérdés: Mi a teendő a komplett molaterhesség kiürítése előtt?

A komplett molaterhesség kórisméjének felállítása utáni preoperatív kivizsgálás központi kérdése a lehetséges szövődmények felismerése. Ideális körülmények között ennek részét képezi egy alapos fizikális vizsgálat, teljes vérképvizsgálat, vércsoport-meghatározás és ellenanyagszűrés, hCG-szint-meghatározás, mellkasi röntgenvizsgálat végzése, valamint a vese, a máj és a pajzsmirigy működésének megítélése. Az észlelt szövődményeket (pl. anaemia, hyperthyreosis, elektrolitzavar, praeeclampsia) kezelni kell. Hyperthyreosis észlelésekor az érzéstelenítés bevezetése előtt béta-blokkolót kell adni, hogy elkerülhessük a thyreotoxicus krízis kialakulását.

Klinikai kérdés: Hogyan kell kezelni és nyomon követni a komplett molaterhességet?

A fogamzóképességüket megőrizni akaró nők esetében a méh kiürítését szívóval kell végezni, függetlenül az uterus nagyságától. Az oxytocin vagy prosztaglandinok adásával végzett vetélésindukció esetén nagyobb a vérzés, a fertőzés, illetve a molaszövet visszamaradásának veszélye. Az Rh-negatív betegeknek Rh-immunglobulint is kapniuk kell, mivel az Rh-antigén jelen van a trophoblastsejtekben, és izoimmunizációt okozhat. A nagy theca-lutein-cysták a méh kiürítését követő 2–4 hónapban rendszerint spontán eltűnnek. Előfordulhat azonban, hogy a beavatkozás után is növekednek, amelynek következtében a kismedencei szervek nyomás alá kerülnek, a hasban fokozódik a nyomás, és légzési elégtelenség alakul ki. A tüneteket okozó cysták laparoszkópos vagy percutan ultrahangvezérelt aspirációval történő megkisebbítése javulást eredményez. A szupportív ellátás keretében általában elegendő a méh kiürítése utáni légzési panaszok kezelése, amelyek általában trophoblast-embolizációra, folyadék-túlterhelésre és/vagy a thyreotoxicus krízis, illetve a praeeclampsia cardiopulmonalis szövődményeire vezethetők vissza.

A terhességi trophoblast-tumor (gestational trophoblastic neoplasia, GTN) korai felismerése érdekében a méh kiürítését követően hetente kell ellenőrizni a hCG-szint alakulását, egészen addig, amíg értéke legalább három héten át a kimutathatósági szint alatt marad. Ezt követően fél évig havonkénti ellenőrzés szükséges.^1,5 Több központ legfrissebb eredményei azt igazolják, hogy ha a szérum hCG-szintje a kimutathatósági határ alá csökken, csupán az esetek kevesebb mint 1%-ában kezd ismét emelkedni.^6–9 Az idézett adatok arra utalnak, hogy talán lehetőség van a méh kiürítése utáni hCG-monitorizálás időtartamának megrövidítésére. A nyomon követési időszakon belül bekövetkező terhesség megelőzése érdekében a betegnek hatásos fogamzásgátlást kell kezdenie rögtön a méh kiürítése után. A hormonális fogamzásgátlók biztonságosnak és hatásosnak bizonyultak e célra.^10–12 Méhen belüli fogamzásgátló eszköz felhelyezése nem javasolt egészen addig, amíg a hCG-szint nem válik kimutathatatlanná, mivel fennáll a perforáció, vérzés és fertőzés veszélye.¹

Klinikai kérdés: Milyen tanácsot adhatunk betegeinknek a további terhességekre vonatkozóan?

A betegek azonnal megpróbálkozhatnak a teherbe eséssel, amint a hCG-szint követésére előírt időszak lezárul. Jóllehet a betegek többsége a fogamzóképesség teljes helyreállására számíthat, a későbbi terhességek kapcsán is nagyobb a molaterhesség veszélye – egyszeri előfordulás után 1%, két molaterhességet követően 15%.¹ A későbbi terhességek során az első trimeszterben ultrahangvizsgálattal kell meggyőződni arról, hogy a terhesség élettani. A normális viszonyok igazolása után a szülés (vagy vetélés) utáni hatodik hétig újabb vizsgálatra nincs szükség, amikor is a postpartum (vagy vetélést követő) trophoblast-betegség kizárására hCG-szint-meghatározást kell végezni.

2. eset. Parciális mola hydatidosa

Egy először terhes 21 éves nő terhességének 8. hetében hüvelyi vérzés miatt jelentkezett orvosánál. A méh nagysága megfelelt a terhességi kornak. Az ultrahangvizsgálat missed abortion lehetőségét vetette fel. A béta-hCG-szint 43 000 NE/l volt. A méh tartalmát szívóval ürítették ki. A kórszövettani vizsgálat parciális molaterhességet véleményezett.

Klinikai kérdés: Mi a parciális molaterhesség klinikai képe, és hogyan történik a kórismézése?

A parciális molaterhesség klinikai képe a komplett formától eltérően nem változott az utóbbi időben.¹³ A parciális mola általában missed abortion vagy inkomplett vetélés klinikai képében jelentkezik, melybe beletartozik a hüvelyi vérzés, valamint a terhességi kornak megfelelő vagy annál kisebb méh.

Mivel a trophoblast-hyperplasia kevésbé kifejezett, a parciális molaterhességet ritkán kíséri a hCG-szint jelentős emelkedése, mely a komplett molaterhesség jellegzetessége, bár a hCG-szint rendszerint meghaladja a nem mola eredetű vetélés esetében várható értéket. Az ultrahangvizsgálat lelete többnyire missed abortion képének vagy inkomplett vetélésnek felel meg, a parciális molaterhesség ugyanakkor jellegzetes ultrahangképet is adhat.

A parciális molaterhesség patológiai jellemzője a felismerhető magzati szövet jelenléte, a bolyhok részleges duzzanata és különböző mérete, a helyenkénti trophoblast-hypertrophia, a beágyazódás helyén részleges trophoblast-atypia, a chorionbolyhok csipkézettsége, valamint a bolyhok stromájában trophoblast-zárványok kialakulása.

A parciális mola – a komplett formával ellentétben – akkor jön létre, amikor a normális haploid petesejtet két haploid spermium termékenyíti meg. Ennek következtében a parciális molaterhesség minden esetben triploid karyotypust mutat, mely anyai és apai eredetű kromoszómákat egyaránt tartalmaz. A magzati szövetekben gyakran a triploidiához köthető rendellenességek ismerhetők fel.^14,15

A korai diagnosztikában a patológus számára gondot jelenthet a parciális mola, a komplett mola és a nem mola eredetű terhességek szokványos hisztopatológiai módszerekkel történő elkülönítése. A pontos patológiai kórismét megkönnyíti az áramlási citometria alkalmazása a ploidia mértékének eldöntésére, továbbá a kromoszómaanalízis, valamint az apai és anyai eredetű géntermékek biomarkereinek meghatározása.^16–18

A komplett molaterhesség és a hydropicus elváltozással járó vetélés diploid, a parciális molaterhesség triploid kromoszómaállományú. Egyes öröklött gének által termelt biomarkerek (pl. p57) alapján el lehet különíteni a komplett molát az egyéb típusú terhességektől. Komplett molaterhességben nem észlelhető immunfestődés az anyai eredetű gének termékei esetén, mivel komplett molaterhességben a kromoszómák kizárólag az apától származnak.

3. eset. Komplett mola hydatidosa egy perimenopausalis korú nőnél

Egy 54 éves (negyedszer terhes, háromszor szült) nő ritkán jelentkező havi vérzés és erős hüvelyi vérzés miatt fordult orvoshoz. Az utolsó havi vérzés időpontja nem volt ismert, a vizsgálat során megnagyobbodott méhet észleltek. A béta-hCG-szint 1,2 millió NE/l volt. A kismedencei ultrahangvizsgálat lelete komplett mola hydatidosának felelt meg. A kivizsgálás során emelkedett vérnyomást, oedemát, proteinuriát és pajzsmirigy-túlműködést állapítottak meg. A vese- és májfunkciós vizsgálatok normális eredményt adtak, és a mellkasi röntgenfelvételen sem ábrázolódott eltérés.

Klinikai kérdés: Mi a legjobb megoldás a molaterhesség kezelésére?

A molaterhesség kialakulásának esélye az életkor előrehaladtával nő. Ez azt jelenti, hogy ötvenéves kor felett minden harmadik terhesség molaterhesség.¹⁹ Az e korcsoportban előforduló molaterhességek esetében 50% a GTN kialakulásának esélye. Az 50 éves kor felett kialakuló komplett molaterhességeket a méh kiürítésével vagy eltávolításával kell kezelni.

A hysterectomián átesett betegeknek tudniuk kell, hogy a méh eltávolítása elejét veszi a helyi inváziónak, a metastasisok kialakulását ugyanakkor nem akadályozza meg. Ennek ismeretében ilyen esetekben is szükséges a hCG-szint gondos követése.

4. eset. Perzisztáló GTN

Egy 35 éves (harmadszor terhes, kétszer szült) nőnél szövődménymentesen történt meg a komplett molaterhesség kiürítése a 12. terhességi héten. A méh nagysága a 16. terhességi hétnek felelt meg. A műtét előtt a béta-hCG-szint 800 000 NE/l volt. Az ultrahangvizsgálat bal oldalon 8 cm-es, jobb oldalon 6 cm-es theca-lutein-cystát jelzett. A preoperatív mellkasfelvétel negatívnak bizonyult. A hCG-szint a méh kiürítése utáni harmadik hétre 34 000 NE/l-re csökkent, ezt követően azonban három héten keresztül 28 000 és 32 000 NE/l között mozgott. A későbbi mellkasi röntgenfelvétel 1 cm-es gócot jelzett a bal felső tüdőlebenyben, mely az első felvételen még nem látszott. Az ultrahangvizsgálat során 1 cm-es nodulus ábrázolódott a méh elülső falában.

Klinikai kérdés: Mi a perzisztáló GTN jelenleg érvényes definíciója és kezelése?

Áttétet nem adó vagy áttétes GTN komplett és parciális molaterhesség után egyaránt kialakulhat. Nem metastaticus GTN a diagnózis, ha a mola hydatidosa vagy a choriocarcinoma – áttétképződésre utaló jelek nélkül – beszűri a méh falát.

Az International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) 2002-ben új kritériumokat állított fel a perzisztáló GTN kórismézésére: 1) négy meghatározás alapján a szérum hCG-szintje stagnál legalább 3 héten keresztül; 2) a szérum hCG-szint legalább 10%-os emelkedése legalább 2 héten keresztül; 3) choriocarcinoma kórszövettani diagnózisa; és 4) 6 hónappal a méh kiürítését követően is kimutatható hCG a szérumban.²⁰

A komplett molaterhesség utáni GTN gyakorisága az Egyesült Államokban 18% és 29% között van, és gyakoriságát nem befolyásolja a korábbi diagnózis.

Terhességi trophoblast-tumorra utalnak az alábbi jellegzetességek: 1) a méh kiürítése előtt 100 000 NE/l-t meghaladó hCG-szint; 2) a terhességi kornak megfelelőnél nagyobb méh; és/vagy 3) legalább 6 cm-es theca-lutein-cysták. A felsorolt tüneteket mutató betegek 40%-ánál alakul ki GTN (31%-ban nem metastaticus, 8,8%-ban metastaticus). Az említett jellegzetességek hiányában ugyanakkor mindössze 4%-ban követi GTN a komplett molaterhességet (3,4%-ban nem metastaticus, 0,6%-ban metastaticus).² Parciális molaterhesség esetén 3–5% az áttétet nem adó GTN kockázata. Parciális molaterhesség kapcsán ritkán fordul elő metastaticus betegség.¹³

Bár a kemoprofilaxis eredményesnek mutatkozott a komplett molaterhességet követő nem metastaticus és metastaticus kórfolyamat megelőzésére,¹ ennek szerepe egyelőre nem egyértelmű. Komplett molaterhességben, nagy kockázatú betegek esetén meg lehet fontolni, ha a hCG-szint kontrolljára nincs lehetőség vagy annak eredménye nem megbízható.

A perzisztáló GTN kezelése a betegség kiterjedésén kívül attól függ, hogy a beteg meg kívánja-e őrizni fogamzóképességét. Összességében azt mondhatjuk, hogy nem áttétes GTN-ben 100%-ot megközelítő gyógyulási arányra számíthatunk, miközben a beteg fogamzóképessége többnyire megmarad. A betegek túlnyomó többsége jól reagál az egyetlen szerrel végzett kemoterápiára, ami általában methotrexat vagy actinomycin D adását jelenti.

Abban az esetben, ha a nem metastaticus kórfolyamatban szenvedő beteg már nem kíván szülni, hysterectomia végezhető. Áttétes betegség esetén egy szerrel vagy gyógyszer-kombinációval történő kezelés lehetséges, a FIGO stádiumbeosztásától és az Egészségügyi Világszervezet (WHO) prognosztikai pontrendszerének eredményétől függően.²¹

A terhességi trophoblast-tumorok kezelését olyan klinikusnak kell végeznie vagy felügyelnie, akinek kellő gyakorlata van e téren. A trophoblast-betegség kutatásával foglalkozó nemzetközi szervezet (International Society for the Study of Trophoblastic Disease) honlapján (www.isstd.org) megtalálható azoknak a tagoknak a listája, akikhez tanácsért lehet fordulni szerte a világon.

Managing molar pregnancy * Contemporary OB/GYN / Vol. 55. No. 4 / Apr 1, 2010

Hivatkozások

1. Soto-Wright V, Bernstein M, Goldstein DP, Berkowitz RS. The changing clinical presentation of complete molar pregnancy. Obstet Gynecol. 1995;86:775–779.

2. Berkowitz RS, Goldstein DP. Clinical practice. Molar pregnancy. N Engl J Med. 2009;360:1639–1645.

3. Genest DR, Laborde O, Berkowitz RS, Goldstein DP, Bernstein MR, Lage J. A clinicopathologic study of 153 cases of complete hydatidiform mole (1980–1990): histologic grade lacks prognostic significance. Obstet Gynecol.1991;78:402–409.

4. Azuma C, Saji F, Tokugawa Y, et al. Application of gene amplification by polymerase chain reaction to genetic analysis of molar mitochondrial DNA: the detection of anuclear empty ovum as the cause of complete mole. Gynecol Oncol. 1991;40:29–33.

5. Soper JT, Mutch DG, Schink JC; American College of Obstetricians and Gynecologists. Diagnosis and treatment of gestational trophoblastic disease: ACOG Practice Bulletin No. 53. Gynecol Oncol. 2004;93:575–-585.

6. Batorfi J, Vegh G, Szepesi J, Szigetvari I, Doszpod J, Fulop V. How long should patients be followed after molar pregnancy? Analysis of serum hCG follow-up data. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2004;112:95–97.

7. Wolfberg AJ, Feltmate C, Goldstein DP, Berkowitz RS, Lieberman E. Low risk of relapse after achieving undetectable hCG levels in women with complete molar pregnancy. Obstet Gynecol. 2004;104:551–554.

8. Wolfberg AJ, Growdon WB, Feltmate CM, et al. Low risk of relapse after achieving undetectable hCG levels in women with partial molar pregnancy. Obstet Gynecol. 2006;108:393–396.

9. Lavie I, Rao GG, Castrillon DH, Miller DS, Schorge JO. Duration of human chorionic gonadotropin surveillance for partial hydatidiform moles. Am J Obstet Gynecol. 2005;192:1362–1364.

10. Curry SL, Schlareth JB, Kohorn EI, et al. Hormonal contraception and trophoblastic sequelae after hydatidiform mole (a Gynecologic Oncology Group study). Am J Obstet Gynecol. 1989;160:805–811.

11. Berkowitz RS, Goldstein DP, Marean AR, Bernstein M. Oral contraceptives and postmolar trophoblastic disease. Obstet Gynecol. 1981;58:474–477.

12. Costa HL, Doyle P. Influence of oral contraceptives in the development of post-molar trophoblastic neoplasia – a systematic review. Gynecol Oncol. 2006;100:579–585.

13. Berkowitz RS, Goldstein DP, Bernstein MR. Natural history of partial molar pregnancy. Obstet Gynecol.1985;66:677–681.

14. Szulman AE, Surti U. The syndromes of hydatidiform mole. II. Morphologic evolution of the complete and partial mole. Am J Obstet Gynecol. 1978;132:20–27.

15. Szulman AE, Surti U. The syndromes of hydatidiform mole. I. Cytogenetic and morphologic correlations. Am J Obstet Gynecol. 1978;131:665–671.

16. Fukunaga M. Immunohistochemical characterization of p57 (KIP2) expression in early hydatidiform moles. Hum Pathol. 2002;33:1188–1192.

17. Genest DR, Dorfman DM, Castrillon DH. Ploidy and imprinting in hydatidiform moles. Complementary use of flow cytometry and immunohistochemistry of the imprinted gene product p57KIP2 to assist molar classification. J Reprod Med. 2002;47:342–346.

18. Thaker HM, Berlin A, Tycko B, et al. Immunohistochemistry for the imprinted gene product IPL/PHLDA2 for facilitating the differential diagnosis of complete hydatidiform mole. J Reprod Med. 2004;49:630–636.

19. Elias KM, Goldstein DP, Berkowitz RS. Complete hydatidiform mole in women older than age 50. J Reprod Med. In press.

20. Berkowitz RS, Goldstein DP. Chorionic tumors. N Engl J Med. 1996;335:1740–1748.

21. Kohorn EI. Negotiating a staging and risk factor scoring system for gestational trophoblastic neoplasia. A progress report. J Reprod Med. 2002;47:445–450.

Dr. Goldstein a Harvard Medical School Szülészeti és Nőgyógyászati és Szaporodásbiológiai Klinikájának professzora, valamint a New England Trophoblastic Disease Center, Brigham and Women’s Hospital társigazgatója (Boston, Mass.).

Dr. Baron a Brigham and Women’s Hospital szülész-nőgyógyász rezidense. Dr. Berkowitz a Harvard Medical School William H. Baker szülész-nőgyógyász professzora, a Dana-Faber/Partners CancerCare igazgatója.

Kommentár

Dr. Fülöp Vilmos

A GTD (gestational trophoblastic disease, terhességi trophoblast-betegség) gyűjtőfogalom, mely átfogja azon terhességi lepénysejtburjánzások spektrumát, melyek az üszögterhesség változatos fajtáitól kezdve az invazív molán és a choriocarcinomán keresztül a placentaágyi (angolul placental site trophoblastic tumor, PSTT) tumorokig terjednek. Az üszögterhesség lehet teljes vagy részleges. A choriocarcinoma és a PSTT a trophoblast-betegségeken belül a rosszindulatú gestatiós trophoblast-tumorok csoportjába tartozik. A GTD minden megjelenési formájának sajátságos, rá jellemző aspektusai vannak.¹

A perzisztáló GTD-k és GTT-k (gestational trophoblastic tumour, rosszindulatú terhességi trophoblast-tumor: choriocarcinoma és PSTT) csoportja egyike azon ritkán előforduló humán rosszindulatú megbetegedéseknek, amelyek kiemelkedően jól kezelhetők még kiterjedt szóródás esetén is. A trophoblast-tumor leggyakrabban molaterhesség talaján jelenik meg, de kifejlődhet bármilyen típusú terhesség után is.²

A kutatások megállapították, hogy a malignus trophoblast-tumorok több mint fele molaterhesség talaján alakul ki, ezért a mola hydatidosát malignus potenciállal rendelkező benignus trophoblast-tumorként értelmezik. A molás szövet – hasonlóan a malignus trophoblast-tumorokhoz – az erekbe törve más szervekbe, főleg a tüdőbe is eljuthat. Mivel a disszeminált molás szövet gyakran viselkedik metastasisként, ilyen esetekben javasolt kemoterápiát alkalmazni. Ritkábban parciális mola – az összes mola 5%-a – után is kialakulhat invazív betegség. Az invazív mola diagnózisához régebben elengedhetetlennek tartották az egész uterus szövettani vizsgálatát. Ma általános a megegyezés, hogy méhkaparékból is felállítható a diagnózis, ha a szövettani vizsgálat a myometrium invázióját mutatja. Diagnosztikája és kezelése a hasonló lefolyás miatt a choriocarcinomával megegyező módon történik. A témakörrel kapcsolatos új kutatási eredmények hatására a perzisztáló trophoblast-betegségek megnevezésére 1971-ben Hertz és munkatársai új terminológiát javasoltak: GTN (gestational trophoblastic neoplasia, terhességi trophoblast-neoplasia).³ Elmélete felhívja a figyelmet arra, hogy a foetalis choriont biológiai összefüggéseiben kell szemlélni. Hertz felfogása értelmében a gestatiós trophoblast-megbetegedések spektruma a hydropicus boholydegenerációtól a mola hydatidosán keresztül a choriocarcinomáig terjed. A trophoblast-megbetegedések ilyen patogenetikai szemlélete a klinikus számára különösen akkor hasznos, amikor nem sikerül felállítani definitív szövettani diagnózist.

A teljes molaterhességet és a GTT-ket az anyai szervezetben természetesen megjelenő magzati eredetű, partner allograftoknak tartják. Ugyanakkor a normális szülést követő malignus trophoblast-tumorban, a choriocarcinomában a magzati folyamat ritka előfordulási gyakoriságára eddig még nem találtak magyarázatot. Az allograft fogalmának pontos definíciójától függ, hogy ezek a daganatok allograftok-e vagy sem.

Ismeretes, hogy a trophobast-daganatoknak normális és teljes készletű apai eredetű génállományuk van. Ennek alapján néhány évig feltételezték, hogy e daganatokban, de a normális trophoblast-sejtekben is a humán leukocyta-antigén- (HLA) rendszer apai eredetű antigénjei fejeződnek ki, amely ellentétes lenne az e daganatoknál tapasztalt allograft-rejectio elmaradásával. A már két-három évtizeddel ezelőtt végzett vizsgálatok azonban igazolták, hogy a polimorf klasszikus HLA-antigének (HLA-I és -II) sem a normális, sem a daganatos trophoblaston nem fejeződnek ki. A legutóbbi – részben saját, korszerű módszerekkel végzett – kutatások egyrészt alátámasztják a klasszikus HLA-antigének hiányát, ugyanakkor azt is jelzik, hogy az immunkilökődési mechanizmus szuppressziójában a trophoblastokon jelen lévő oligomorf HLA-C, -E és a monomorf HLA-G antigén valószínűleg kulcsszerepet játszik.⁴

Többen felismerték, hogy egy egységes nemzetközi stádiumbeosztási rendszer lehetővé tenné a világszerte megalakult számos GTD centrum eredményeinek összehasonlítását és elősegítené a terápia fejlődését. A FIGO és a WHO a GTN-ek osztályozására egy anatómiai stádiumbeosztást és egy prognosztikai pontrendszert javasolt (legújabb érvényes verziója 2002-ben lépett érvénybe FIGO 2000 staging system néven). A GTN-ek kezelésére az egyes országokban (az Egyesült Államokban több helyen is) központokat állítottak fel, hogy javítsák a viszonylag ritkán előforduló betegség kezelési eredményeit. Ezekben a központokban a remisszió aránya az 1970-es évek elejére elérte a 90%-ot. E nemzetközi tapasztalatokra támaszkodva az 1970-es évek közepén Budapesten a Szabolcs utcában (akkor OTKI) a Szülészeti és Nőgyógyászati Klinikán létrejött egy központ a magyar trophoblast-betegek számára. Azóta folyamatosan növeltük és fejlesztettük ismereteinket a témakörben, és hazánkban elsőként alkalmaztuk a legújabb módszereket a diagnosztikában és terápiában. Szoros klinikai és kutatási együttműködést építettünk ki magyar és külföldi intézetekkel, így többek között a volt Országos Immunológiai és Hematológiai Intézettel és jogutódjával, az OVSZ-szel, valamint a Harvard Egyetem Nőgyógyászati Onkológiai Osztálya mellett működő New England Trophoblastic Disease Centerrel (NETDC). Ennek két vezetőjével, Berkowitz és Goldstein professzorokkal – akik egyben a kommentált cikk szerzői is – a kommentátor és munkatársai mintegy húsz éve már szoros együttműködésben dolgoznak, melynek eredménye a számos nemzetközi és hazai publikáción és felkért előadásokon túlmenően négy PhD és egy MTA doktori fokozat megszerzése (az ötödik PhD fokozat megszerzése folyamatban van). Nagy elismerés továbbá, hogy a soron következő XVI. Világkongresszust e témakörben a kommentátor elnökletével, 2011 októberének második felében éppen Budapesten tartják (először Európában), melyre a kommentátor a //Nőgyógyászati és Szülészeti Továbbképző Szemle// valamennyi kedves olvasóját ezúton is meghívja.

Az eredeti közlemény szerzői érdekes módon, egy-egy tipikus beteg kórtörténetén keresztül vezetik be az olvasót a teljes vagy komplett, valamint részleges vagyis inkomplett (parciális) mola (vagy üszög-) terhesség tünettanába, diagnosztikájába, szövettani és genetikai jellemzőibe, a diagnózis felállítása után az általános állapot felmérésének módszereibe, a beteg gyógyulás utáni nyomon követésébe, gondozásába és fogamzóképességének esélyeibe. Külön betegek kapcsán röviden tárgyalják a perimenopausában előforduló komplett mola (különösen a távol-keleti országokban meglehetősen gyakori) eltérő jellemzőit és a pertisztáló GTN betegség meghatározását, illetve az ilyen betegek osztályozását, kezelését.

Az üszögterhesség korai diagnózisában, megfelelő kezelésében, a nyomon követés alapjainak felállításában, valamint a citogenetikai, patológiai vizsgálatokban az elmúlt 45 évben lényeges előrelépés következett be. Ma már általánosan ismert, hogy a molaterhességet két egymástól sokban eltérő kórkép alkotja, a komplett és a parciális mola, melyek a klinikai tünetek, a szövettani és a citogenetikai vizsgálatok alapján egymástól jól elkülöníthetők.

A molaterhesség (üszögterhesség) a méhlepény megbetegedése, melynek három fő jellemzője a bolyhok vizenyős duzzanata, vérellátásának zavara vagy teljes hiánya, valamint a boholyhám jellegzetes burjánzása. Az elváltozás érintheti a lepény egészét (teljes vagy klasszikus mola) vagy annak egy kisebb-nagyobb részét (részleges, parciális mola).

A mola hydatidosa előfordulása a terhességek számához viszonyítva 1/2000.

Acosta–Sison és Manahan szerint ázsiai országokban gyakoribb a molaterhesség előfordulása, (távol-keleti országokban: Fülöp-szigetek, Indonézia stb. 1/100 alatt, de ezen arányhoz közel van), mint Európában, melynek okát részben faji tényezőkkel, részben a szociális helyzettel, részben pedig táplálkozási szokásokkal magyarázzák.

A klasszikus komplett mola hydatidosára (CHM) makroszkóposan a magzatbolyhok bogyószerű (szőlőfürtszerű) átalakulása jellemző. Szövettanilag a bolyhok stromája oedemásan fellazult, ereket nem tartalmaz. A felszínen diffúz és körkörös trophoblast-proliferáció figyelhető meg.⁶ A trophoblastban változó atypia látható, helyenként a syncytiotrophoblastok nyúlványai apró intercelluláris lumeneket zárnak körül.

A burjánzó sejtek között apoptosis, sőt kisebb necrosisok is előfordulnak. Klinikopatológiai elemzések szerint a trophoblast-hyperplasia és -atypia mértéke azonban nem függ össze a CHM biológiai viselkedésével. Petezsák, amnion és magzati elemek nem láthatók. Ez a szövettani kép a klasszikus – általában a második trimeszterben diagnosztizált – molára jellemző.

A részleges mola (PHM) ritkább, mint a teljes mola, az összes molaterhesség 15–35%-át teszi ki. A CHM-mel ellentétben itt a legtöbb esetben üres petezsák (blighted ovum) vagy magzati maradványok kimutathatók. A méh üregéből eltávolított szövet mennyisége is kevesebb, mint teljes molában, és hiányzik vagy nem feltűnő a bolyhok szőlőfürtszerű átalakulása. Szövettanilag egymással keveredve hydropicusan tágult és normális nagyságú bolyhok láthatók. A felszínen a trophoblast-proliferáció kevésbé kifejezett, mint CHM-ben. Sokszor csak gócos, és elsősorban a syncytiotrophoblastok alkotják.

Jellegzetes a bolyhok csipkézett körvonala, ami nem tévesztendő össze a korai CHM-ben megfigyelhető szabálytalan boholyalakokkal. Gyakoriak a fibroticusan átalakult bolyhok, és a stromában trophoblast-zárványok is előfordulnak.

Korábban a PHM-re jellegzetesnek tartották a bolyhok centrumában megjelenő ciszternaképződést, újabban azonban ezt a jelenséget korai CHM-ben is megfigyelték, tehát csak részben tekinthető diagnosztikus jelnek.

A részleges molát nemcsak a teljes formától, hanem a hydropicus vetéléstől is el kell különíteni. Hydropicus vetélés a spontán vetélések 15–40%-ában fordul elő, és újabb szakirodalmi adatok szerint ezek nagy részében a magzat valamilyen genetikai eltérése áll a háttérben. Hydropicus vetélésben a boholyduzzanat csak a bolyhok egy kisebb hányadát érinti, és sosem olyan kifejezett, mint molában. A trophoblast-proliferáció gócos és kevésbé intenzív. Mindig hiányzik a ciszternaképződés.⁷

Az ismertetett morfológiai jellegzetességek mellett a mola hydatidosa két formájának elkülönítésében döntő jelentőségük van a citogenetikai vizsgálatoknak.

Az invazív mola olyan GTD, ahol a teljes mola bolyhai az uterus falában, a myometrium rostjai közé terjednek, és nemritkán az ereket is érintik. A CHM-ek mintegy 16%-a alakul át invazív formává. A bolyhok az egész myometriumot beszűrhetik, de a serosa-felszín általában ép. Gyakori, hogy a méh üregében már nem találunk molás szövetet, míg az izomfal felpuhult, bevérzésekkel tarkított. Perforáció is előfordulhat. Szövettanilag a bolyhok megjelenése nem különbözik a CHM-ben látottaktól, de a degenerációs jelek sokszor kifejezettek.

Definíciójából következően az invazív mola diagnózisa csak eltávolított méhből lehetséges, kaparékból csak ritkán. Hála azonban a modern terápiás lehetőségeknek, egyre kevesebb esetben kell ezt a megoldást választani.

Metasztatizáló mola: a trophoblast vascularis inváziós képessége miatt a trophoblastos, illetve molás csomók az uteruson kívül is megjelenhetnek, például a hüvelyben, a tüdőben vagy az agyban. Ezek legtöbbször az alapbetegséggel együtt visszafejlődnek, bár a vérzés gyakori szövődmény lehet.

A choriocarcinoma a leggyakoribb malignus GTD. A legtöbb eset molaterhességet követően alakul ki. Becslések szerint a teljes molák 1–2%-ából alakul ki choriocarcinoma. Részleges mola, méhen kívüli terhesség, nem molás vetélés és normális terhesség után is létrejöhet a tumor, de jóval ritkábban. Más összehasonlításban tehát a choriocarcinomák 50%-a molaterhességet követően, 2,5%-a méhen kívüli terhesség, 25%-a vetélés és 22,5%-a normális terhesség után alakul ki.

A choriocarcinoma a méh üregét kitöltő puha, sötétvörös, bevérzésekkel és elhalásokkal tarkított tumormassza. A vérzés és a necrosis olyannyira jellemzője a tumornak, hogy sokszor csak a széli részeken találunk „élő” daganatszövetet.

Mikroszkóposan a choriocarcinoma cyto- és syncytiotrophoblast-sejtekből áll, és a két trophoblast-sejt-típus jellegzetes bilaminalis elhelyezkedése utánozza boholyfelszíni elrendeződésüket.

A klasszikus megjelenés mellett azonban előfordulhat egy tumorban akár a cyto-, akár a syncytiotrophoblastok túlsúlya is. Bolyhok nem láthatók, és ezt annyira igaznak tartják, hogy a bolyhok jelenléte kizárja a choriocarcinoma diagnózisát, bármennyire atípusos is a trophoblast.

Immunhisztokémiailag a choriocarcinomák citokeratin- és hCG-pozitivitást mutatnak, míg a hPL jóval gyengébb reakciót ad.

A trophoblast-sejtek differenciáltságának nincs lényeges klinikai következménye, egyedül a tumor körüli intenzív gyulladásos beszűrődés jelez jobb kórjóslatot. Kemoterápia után a terápiarezisztens „maradvány” tumorsejtek sokszor bizarr megjelenést mutatnak. Ezeket az atípusos eseteket néha nehéz elkülöníteni a PSTT-től. Az immunhisztokémiailag igazolható erős hCG-pozitivitás azonban PSTT ellen szól.

A choriocarcinoma gyakran ad áttétet a cervixbe vagy a hüvelybe, de a távoli metastasisok sem ritkák, elsősorban a tüdők, az agy és a máj érintett. A metastasisok súlyos szövődménye a vérzés. A tumor lymphogen úton általában nem terjed, a nyirokcsomók megkíméltek.

Az apai gének többletdózisa mola hydatidosában

A poliform kromoszomális markerek, mint a kromoszomális sáv heteromorfizmus és a hipervariábilis DNS-szekvenciák analízise kimutatta, hogy a komplett mola hydatidosa génállománya kizárólag apai DNS-ből tevődik össze. Ezért a teljes molaterhesség valójában idegen graft az anya szervezetében. A komplett molák csaknem 90%-ában a sejtek 46XX kariotípussal rendelkeznek. Becslések szerint a teljes molák 75–85%-a az összes polimorf markerre nézve homozigóta, vagyis ugyanazon haploid apai kromoszómakészlet két másolatából áll. Ez azt jelentené, hogy egy „üres” petesejtet egy haploid (23X) spermium termékenyít meg, ami azután megkétszerezi saját kromoszómaállományát, és mindez egy 46XX diploid zigótát eredményez. Az anyai kromoszómák inaktiválódnak vagy felszívódnak. Az anyai genom elveszítésének folyamata ismeretlen, lehetséges az anyai kromoszómák kizáródása a megtermékenyítést követő sejtosztódások során. Minden kromoszóma az apától származik, míg a mitochondrialis DNS anyai eredetű. A teljes molák töredéke dispermia következménye (egy „üres” petesejtet két hímivarsejt termékenyít meg), és az összes komplett molás megbetegedés 6–10%-ában találunk 46XY genotípust. A fennmaradó 5% heterozigóta 46XX génállományú.⁸

Minthogy komplett molában minden kromoszóma apai eredetű, a teljes mola hydatidosa egy teljes allograft. Ezáltal az anyai gazdaszervezetben erőteljes immunológiai választ stimulálhat.

A részleges molás esetek mintegy 90%-ában triploid kariotípust találunk. Azonban a triploid megtermékenyülés eredményeképpen kétféle fenotípus jöhet létre: részleges mola, ami egy látszólagosan normális petesejt két spermiummal történő megtermékenyítésének eredménye, illetve egy fejlettebb magzat molás placenta nélkül akkor, ha az extra haploid génkészlet anyai eredetű. A maradék részleges molák diploid kariotípusúak (46XX vagy 46XY). Mindenesetre a részleges molás eseteket nehéz elkülöníteni a hydropicus degenerációtól, a kezdeti stádiumban lévő teljes molától, vagy egy normális embrióból és egy teljes molából álló ikerterhességtől: a részleges mola összetévesztése az utóbbi három patológiai eset valamelyikével hamisan megnövelheti a diploid parciális mola látszólagos előfordulási gyakoriságát.

Komlett molaterhesség

Legkorábbi és leggyakoribb tünetek:

Hüvelyi vérzés

A hüvelyi vérzés a teljes molaterhesség legkorábban és leggyakrabban jelentkező tünete. Saját eseteink 96%-ában már a terhesség egészen kezdeti periódusában jelentkezett.  

Kóros méhmegnagyobbodás

A méh kóros megnagyobbodása (a méh nagyobb, mint az amenorrhoea szerint számított terhességi kor alapján lennie kellene) részben a visszamaradt alvadék, részben pedig a chorionszövet proliferációja következtében alakul ki. Saját beteganyagunkban az esetek 48%-ában észleltük. A kóros mértékben megnagyobbodott méh általában kórosan magas hCG-szintekkel társul.

Theca-lutein-tömlők

A theca-lutein-tömlők kialakulását az ovariumok hiperstimulációja okozza, ami a keringő hCG termelődésének és nagy koncentrációjának a következménye. A cysták általában kétoldaliak és multicysticusak, barna, illetve véres-savós színezetűek. Ritkábban alakulnak ki a hiperstimuláció egyéb tünetei: ascites vagy pleuralis folyadékgyülem. Saját betegeink körében 20%-ban fordultak elő 6 cm-nél nagyobb cysták. Akut sebészeti beavatkozást az esetek 2–3%-ában kell végezni. Amennyiben súlyos tünetek alakulnak ki (pl. légzési nehézség, erős alhasi fájdalom), akkor a cysták leszívása javasolt perkután módon vagy laparoscopia segítségével.

Praeeclampsia

Praeeclampsiás tünetek (magas vérnyomás, oedema, fehérjeürítés) betegeink 28%-ánál fordultak elő, kivétel nélkül a terhesség korai szakaszában.

Hyperemesis gravidarum

A vészes hányás hátterében nagy valószínűséggel a magas hCG-érték, valamint a nagymértékben megnagyobbodott méh áll. Saját betegeink 26%-ánál találkoztunk a kórképpel.

Hyperthyreosis

A klasszikus tünetek alapján (tremor, tachycardia) felismerhető pajzsmirigy-túlműködés saját gyakorlatunkban 18%-ban fordult elő, de a diagnózis könnyen felállítható a thyroxin (T4)- és trijód-thyronin- (T3) szint meghatározásával. A nagy pajzsmirigyérték szoros összefüggésben áll a szintén extrém mértékben emelkedett hCG-értékkel, melynek alapján feltételezik, hogy molaterheseknél a hCG fokozza a pajzsmirigy működését.

Légzési elégtelenség

Légzési elégtelenség viszonylag ritkán, eseteink 1–2%-ában fordul elő. Szinte kivétel nélkül extrém magas hCG-érték, excesszív uterus-nagyság és nagy theca-lutein-tömlők együttes előfordulása mellett jelentkezett.

Az utóbbi időben a hCG-vizsgálat, valamint a hüvelyi ultrahangvizsgálatok elterjedése következtében a molaterhesség diagnózisának felállítása még a klasszikus, súlyos tünetek kialakulása előtt megtörténhet. A vérzés és az anaemia két olyan korán jelentkező és gyakori tünet, melyek – ha más tipikus szimptómák nem is jelentkeznek – mindenféleképpen fel kell, hogy hívják a kezelőorvos figyelmét a molaterhesség lehetőségére. A korábban ismertetett többi tünet csak viszonylag későn jelentkezik, így csak az időben fel nem ismert molaterhességeknél alakulhat ki. A cél tehát a korai diagnózis, melynek segítségével a kóros terhesség diagnózisa még abban a terhességi korban felállítható, amikor a műszeres befejezés, a molaterhesség kimenetelének kockázata lényegesen csökkenthető. A fent vázolt tünetek helyes értelmezése megkönnyíti az időben történő kórismézést.

Részleges molaterhesség

A részleges molaterhesség tünetei eltérnek a komplett üszögterhességnél leírt klasszikus tünetektől. A parciális molaterhesség jellemző tünetei inkább inkomplett vagy abbamaradt vetélésre emlékeztetnek. Sem az extrém mértékben emelkedett hCG-érték, sem pedig a kóros méhmegnagyobbodás, illetve theca-lutein tömlők jelenléte nem jellemző. Pajzsmirigytúltengést és légzési elégtelenséget pedig egyáltalán nem észleltünk betegeinknél. A Berkowitz által feldolgozott betegcsoportban csupán 4%-ban fordult elő kóros méhnagyobbodás, toxaemia, hyperemesis, hyperthyreosis, míg theca-lutein-tömlőket egyáltalán nem találtak. A kiürítés előtt a klinikai diagnózis 91%-ban inkomplett vagy missed abortion volt. Más szerzők is hasonló megfigyelésekről számoltak be.

A parciális molaterhesség korrekt diagnózisa csak a méhkaparék gondos feldolgozásától és a genetikai vizsgálattól remélhető.

A molaterhesség kezelése

Az ideális kezelési mód a vákuumaspiráció, melynek segítségével a molaterhesség a terhességi kortól függetlenül biztonságosan kiüríthető. A londoni Charing Cross Kórház adatait felhasználva Tidy és Cohort megerősítette, hogy más módszereket alkalmazva (pl. szokványos curettage) a kiürítést követő kemoterápia esélye 1,7–1,8-szorosára emelkedhet.⁹ Prosztaglandinok alkalmazása a cervix érlelése szempontjából hasznos, és nem emeli a kemoterápia alkalmazásának gyakoriságát. A cervix 12 mm-es Hegarig történő óvatos kitágítása elegendő az uterus gyors és biztonságos kiürítéséhez. Ha az uterus nagyobb, mint a 14. terhességi hét, akkor az operatőr bal kezének uterus fundusára helyezése megkönnyíti a méh nagyságának megítélését, és enyhe masszírozása elősegíti az uterus kontrakcióba hozását is.

Az oxytocin-infúzió alkalmazása fontos, de csak a molaszövet jelentős részének eltávolítását követően, mert a túl korán bekötött infúzió fokozza a trophoblast-embolisatio és ezzel együtt a légzési elégtelenség veszélyét. Az evakuációt követően oxytocin-infúzió az atoniás vérzés megelőzése miatt 12–24 órán keresztül javasolt. Rh-negatív terheseknek Rh-immunglobulin adása kötelező.

A vákum-aspirációt követően a műtétet éles curette-kanállal kell befejezni, és a két anyagot szeparáltan kell szövettani vizsgálatra küldeni.

A részleges molaterhesség befejezésére a fent leírtak szintén érvényesek. Kivétel ez alól a későn és élő magzat mellett észlelt részleges molaterhesség. Ebben az esetben a vetélésindukció a megfelelő eljárás. Tekintettel arra, hogy parciális mola esetében a malignus elfajulás egyébként is ritkaságnak számít, e módszer sem befolyásolja rosszindulatú elfajulás gyakoriságát. A korábbi években alkalmazott úgynevezett ismételt curettage nemcsak felesleges, hanem veszélyes is, hiszen növeli a perforáció és posztoperatív szövődmények esélyét. Elvégzése csak erős vérzés, illetve ultrahangvizsgálattal igazolt retenció esetében indokolt.

Ha a beteg elmúlt 40 éves, és családtervezését lezárta, mérlegelendő egyszerű méheltávolítás végzése, amely egyben lehetővé teszi a nagyobb theca-lutein tömlők műtét alatti leszívását is. A méheltávolítás megszünteti ugyan az uterusra lokalizálódó invázió lehetőségét, de a távoli áttétek kialakulásának veszélyét nem, így a betegek műtétet követő nyomonkövetése ilyen esetekben is kötelező.

Megelőző kemoterápia

A profilaktikus kemoterápia szerepe a mai napig vitatott, de számos szerző számol be sikeres alkalmazásáról és a molaterhességet követő malignus daganatok kialakulásának csökkenéséről. Goldstein anyagában a kemoprofilaxisban részesített betegeknél a malignus daganat kialakulásának veszélye 20%-ról 8%-ra csökkent.¹⁰ A profilaktikus kemoterápia tehát különösen azoknál a nagy kockázatú molaterheseknél fontos, akiknél a hormonális nyomonkövetés nem kivitelezhető vagy nem elérhető. Afrikában és Ázsiában, ahol a molaterhesség gyakrabban fordul elő, a hCG-nyomonkövetés nehezen kivitelezhető, így ezekben a régiókban a kemoprofilaxisnak nagy jelentősége van.

Nyomonkövetés

Molaterhesség (parciális és komplett forma egyaránt) kiürítését követően a betegek tartós remissziója érdekében a szoros nyomonkövetés elengedhetetlen. A monitorizálás középpontjában természetesen a hCG-béta-alegység szintjének meghatározása áll. Az első negatív érték eléréséig (<5 NE/ml) heti hCG-meghatározást kell végezni, majd azt követően át kell térni a havi meghatározásokra, mely hat hónapon keresztül történik.

A parciális molaterheseknél nagyon ritkán alakul ki trophoblast-daganat. Ennek figyelembe vételével, amennyiben részleges molaterhességet követően az első negatív hCG-béta-alegység-értéket a kiürítést követő 8 héten belül elérjük, akkor a havi meghatározást 3 hónap elteltével le lehet zárni. Amennyiben az evakuációt követő hat hónapon belül csak normális értékeket kapunk, akkor a hormonális nyomon követés befejezhető.

Az ellenőrzési idő alatt fogamzásgátlás indokolt. A tartós hCG-remisszió elérése előtt intrauterin eszköz használata nem javasolt, mert nagy a perforáció (invazív daganat?) és a vérzési rendellenesség kialakulásának veszélye. Ezek figyelembe vételével a betegeknek hormonális orális fogamzásgátlást vagy a barriermódszerek valamelyikét javasoljuk.

Komplett molaterhességet követő perzisztáló trophoblast-daganat

A komplett molaterhességet követő perzisztáló terhességi trophoblast-megbetegedés kialakulásának veszélye a kóros terhesség jól ismert szövődménye. A gyakoriságát illető adatok 8 és 29% között mozognak. A betegség gyakoriságát érintő lényeges különbség az eltérő diagnosztikai kritériumokra vezethető vissza.

Berkowitz és munkatársai a NETDC-ben kezelt 858 molaterhes adatai alapján olyan prognosztikai tényezők után kutattak, melyek segítségével előre meghatározható a malignus elváltozás kialakulásának valószínűsége. Kórosan megnagyobbodott méh, theca-lutein-tömlők (>6 cm) és extrém magas kiürítés előtti hCG-érték (>100 000 NE/l) 352 esetben (41%) volt kimutatható. Ebben a csoportban nem metasztatizáló tumor 31%-ban, metasztatizáló daganat 8%-ban alakult ki. Ezzel szemben 506 olyan molaterhest (59%) kezeltek, akiknél ezek a jellemzők nem álltak fenn. A csoportban a nem metasztatizáló, illetve metasztatizáló betegség gyakorisága 3,4%-nak, illetve 0,6%-nak adódott.¹¹

Közel 450, pezisztáló GTN-ben szenvedő beteget kezeltünk 1977. január 1. és 2007. december 31. között. Betegeink életkora 14–53 év (átlagosan 28,3 év) volt. A kifejlődő GTN-t megelőző terhesség 82%-ban mola hydatidosa, 10%-ban spontán vetélés vagy terhességmegszakítás, 1%-ban méhen kívüli terhesség és 7%-ban szülés (terminusban vagy koraszülés) volt.

A mola utáni GTN diagnózisát a következő kritériumok teljesülése esetén állítjuk fel, a nemzetközi konvenciónak megfelelően: 1. legalább 3 héten keresztül stagnáló hCG-szint négy vagy több alkalommal mérve; 2. a hCG-szint 10%-os vagy azt meghaladó növekedése három vagy több alkalommal mérve legalább két héten keresztül; 3. choriocarcinoma szövettani diagnózisa; 4. a hCG-szint pertisztálóan emelkedett marad a mola kiürítése után még 6 hónapon túl is.¹²

Az áttéteket mellkasi röntgenfelvétellel, agyi és mellkasi CT-vizsgálattal, illetve hasi és kismedencei ultrahangvizsgálatokkal mutatjuk ki. E diagnosztikai eszközökre alapozva meghatározzuk a pontos stádiumot és prognosztikai pontszámot. A WHO rendszere alapján 7 pont alatt kis kockázatú, ≥7-es pontszám esetén nagy kockázatú csoportba soroljuk a betegeket. Az a beteg, akinek agyi vagy májáttéte van, intézetünkben mindig a nagy kockázatú csoportba kerül. E diagnosztikai eszközök alkalmazása biztosítja a megfelelő kezelési tervet és a terápia utáni megbízható nyomonkövetést.

A GTN diagnózisának felállítása után felmérjük a beteg általános állapotát (teljes vérkép, thrombocyta-szám, vizelet- és vesefunkciós vizsgálat, májenzimek, szérumelektrolit-meghatározás, EKG és más szükséges konzíliumok). Amennyiben szükség van rá – főleg súlyos esetekben – felkészítjük a beteget a kezelésre (vörösvértest-koncentrátum vagy thrombocyta transzfúziója, infúziók, antibiotikum stb.). A kivizsgálásba és kezelésbe esetenként más szakorvosokat is bevonunk (hematológusok, intenzív terápiás szakorvosok, sebészek, radiológusok, mikrobiológusok stb.).

Az elsődleges kemoterápiát a GTN stádiuma és prognosztikai pontszáma alapján választjuk ki. Az áttétet nem adó és áttétes, kis kockázatú betegeket intézetünkben elsősorban közepes dózisú methotrexat- (MTX) folinsav vagy actinomycin D (Act-D) adagolásával kezeljük. Azok, akik a monokemoterápiára rezisztensek, metothrexat-actinomycin D-cyclophosphamid (MAC) kombinációs kezelést kapnak, általában minimális toxicitással. A nagy kockázatú GTN betegeket elsődlegesen kombinált kemoterápiával, ezen belül MAC, illetve etoposid-methotrexat-actimomycin D-cyclophosphamid-oncovin(=vincristine) (EMA-CO), esetleg cisplatin-etoposid-bleomycin (CEB) kombinációkkal kezeljük. Bár a mi eseteinkben a MAC terápia kapcsán tapasztaltuk a legkevesebb toxikus mellékhatást, általánosan elfogadott, hogy az EMA-CO protokoll az optimális kezelési kombináció nagy kockázatú GTN-ben.¹³

A kis kockázatú betegeket egy éven keresztül, a nagy kockázatúakat két évig szorosan ellenőrizzük. A nyomon követési időszak befejezése után gyógyult betegeink terhességet vállalhatnak.¹⁴

Sebészeti beavatkozást elsősorban kemoterápiarezisztencia, a tumorból eredő erős vérzés és fertőzések esetén végzünk. Néhány esetben a kemoterápiarezisztens áttéteket is eltávolítottuk (tüdő-resectio, nephrectomia stb.).

A korai felismerésre irányuló továbbképzési erőfeszítéseinknek köszönhetően a betegeket a betegség mind koraibb stádiumában utalják intézetünkbe. Az elmúlt 18 évben előrehaladott stádiumú GTN beteget csak ritkán irányítottak hozzánk.¹⁵

Hivatkozások

1. Bagshawe KD. Trophoblastic neoplasia. In: Cancer Medicine. 3rd Edition. Williams&Wilkins, Baltimore, 1993:1691–1698.

2. Berkowitz RS, Goldstein DP. The management of molar pregnancy and gestational trofoblastic tumors. In: Gynecologic Oncology. 2nd Edition. McGraw-Hill, New York, 1993:328–338.

3. Hertz R. Biological aspects of gestational neoplasms derived from trophoblast. Ann NY Acad Sci USA. 1972;172:279.

4. Berkowitz RS, Ozturk M, Goldstein DP. Human chorionic gonadotropin and free subunits serum levels in patients with partial and complet hydatidiform moles. Am J Obstet Gynecol. 1989;158:193–198.

5. Szepesi J, Szigetvári I, Fülöp V. A molaterhesség és a terhességi trofoblasztdaganatok korszerű diagnózisa és kezelése. Magy Nőorv L. 1996;59:171–178.

6. Rosai J (ed.). Ackerman’s Surgical Pathology. Mosby, 1996.

7. Feltmate CM, Genest DR, Wise L, Bernstein MR, Goldstein DP, Berkowitz RS. Placental site trophoblastic tumor: A 17 years experience at the New England Trophoblastic Disease Centre. Gynecol Oncol. 2001;82:415.

8. Vejerslev LO, Dissing J, Hansen HE. Hydatidiform mole: genetic markers in diploid abortuses with macroscopic villous enlargement. Cancer Cytogenet. 1987;26:143–155.

9. Tidy JA, Cohort AV, Gillespie AM, Radstone CR. Gestational trophoblastic diesease: A study of mode of evacuation and subsequent need for treatment with chemotherapy. Gynecol Oncol. 2000;78:309–312.

10. Goldstein DP. Prophylactic chemotherapy of patients with molar pregnancy. Obstet Gynecol. 1971;38:817–822.

11. Berkowitz RS, Ozturk M, Goldstein DP. Human chorionic gonadotropin and free subunits serum levels in patients with partial and complet hydatidiform moles. Am J Obstet Gynecol. 1989;158:193–198.

12. Szigetvári I, Szepesi J, Végh Gy, Bátorfi J, Nagymányoki Z, Arató G, Gáti I, Fülöp V. Negyedszázados tapasztalat a hazai terhességi trofoblasztbetegségek ellátásában. Magy Nőorv L. 2006;69:543–553.

13. Szigervári I, Szepesi J, Végh Gy, Bátorfi J, Arató G, Gáti I, Berkowitz RS, Fülöp V. 25 years’ experience. in the treatment of gestational trophoblastic neoplasia in Hungary. J Reprod Med. 2008;53:841–849.

14. Fülöp M, Szigervári I, Szepesi J, Végh Gy, Bátorfi J, Nagymányoki Z, Török M, Berkowitz RS. 30 years’ experience in the treatment of low-risk gestational trophoblastic neoplasia in Hungary. J Reprod Med. 2010;55 (in press).

15. Fülöp V, Szigervári I, Szepesi J, Török M, Berkowitz RS. Diagnosis and treatment of high-risk metastatic gestational trophoblastic neoplasia in Hungary. J Reprod Med. 2008;53:541–547.