A kemoterápia választás új szempontjai az előrehaladott nem kissejtes tüdőrákos betegeknél

Hazánkban évente kb. 8000 új tüdőrákos beteget diagnosztizálunk, és mintegy 85 százalékuknak nem kissejtes tüdőrákja van. Az előrehaladott (IIIb. és IV. stádiumú) nem kissejtes tüdőrákos betegek száma, akiknél a műtét és a kuratív szándékú sugárkezelés nem jön szóba, évente megközelítően 5000.  Ezekben az esetekben kemoterápiát alkalmazunk. Kezdetben a kemoterápiával inkább romlottak a betegek túlélési esélyei, majd a platina bázisú terápiával (az 1980-as évek közepétől) már a csak szupportációban (best supportive care, BSC) részesülő betegekéhez képest a kemoterápiával kezelt betegek túlélési esélye szignifikánsan megnőtt (30 százalékos válaszadás, átlagos túlélés 7–8 hónap, szemben a BSC 5–6 hónapjával, egy éves túlélés 20 százalék a BSC 10 százalékával szemben). A következő fordulópontot az ún. harmadik generációs citosztatikumok platinával történő kombinálása jelentette.  Egy összehasonlító tanulmányban a platina kombinálása a taxánokkal, a gemcitabinnal vagy a vinorelbinnel kb. egyforma eredményekkel járt mind a válaszadási arányt (40 százalék körül), mind az átlagos túlélést (8–10 hónap) tekintve, és az egy éves túlélés aránya 40 százalékra nőtt. Az USA-ban a paclitaxel/carboplatin, Európában a gemcitabin/cisplatin lett a standard kezelési mód.

Az újabb fordulópontot egy olyan klinikai tanulmány jelentette, amelyben a pemetrexed/cisplatin kombináció hatásosságát vizsgálták a gemcitabin/cisplatin kombinációval szemben. A cél az volt, hogy igazolják, hogy a pemetrexed cisplatinnal kombinálva ebben a betegcsoportban legalább olyan hatásos, mint a gemcitabin/cisplatin (ún. non-inferiority tanulmány). A kezelést 3 hetente ismételték. Az elsődleges végpont teljesült, az összes betegre nézve hasonlóan eredményes volt a pemetrexed/cisplatin, mint a gemcitabin/cisplatin. Ez a vizsgálók szempontjából jó eredmény volt, és ezen a ponton meg is állhatott volna az elemzés. Az igazi fordulópontot az jelentette, hogy amikor a szövettani típusok szerint elemezték a gyógyszerek hatásosságát, akkor kiderült, hogy a pemetrexed/cisplatin adenokarcinómában és nagysejtes karcinómában lényegesen hatásosabb volt, mint a gemcitabin/cisplatin, a laphámrákos esetekben viszont a gemcitabin/cisplatin bizonyult előnyösebbnek. Adenokarcinómában ezzel az átlagos túlélés 12,6 hónapra, a korábbiakhoz képest 16 százalékkal emelkedett.  Ezek után már nem lehetett figyelmen kívül hagyni a daganat szövettani besorolását mint prediktív tényezőt. Ma az adenokarcinóma és a nagysejtes karcinóma esetén első vonalban adható a pemetrexed /cisplatin.

A történet folytatódott. Egy korábbi, a pemetrexedet a másodvonalbeli standardként elfogadott docetaxel monoterápiával összehasonlító vizsgálat utólagos elemzése megerősítette az előzőeket. Azaz a laphámrákos betegeknél a docetaxel, a nem laphámrákos tüdődaganatos eseteknél a pemetrexed monoterápia járt előnnyel. Ezzel a másodvonalban is prediktív tényező lett a daganat szövettani típusa. Ez a megfigyelés újabb vitákat indított el, melyek szerint a patológusnak nem elégséges azt megállapítani, hogy nem kissejtes tüdőrákról van szó, hanem minden eszközzel törekedni kell a pontos hisztológiai/citológiai diagnózisra. A vita folytatódik: elég-e a diagnózishoz a citológiai mintavétel vagy tegyünk meg mindent a szövettani vizsgálatra alkalmas minta nyerése érdekében. Ha a kemoterápiában bekövetkezett másik áttörést, a citosztatikus célzott terápiákat is figyelembe vesszük, akkor még inkább a szövettani vizsgálatra alkalmas mintavételre kell törekednünk.

Az előző eredményes vizsgálatok idején került előtérbe a fenntartó kezelés fogalma. Korábban úgy tanultuk, hogy 4–6 ciklus citotoxikus kemoterápiánál többet ebben a betegcsoportban nincs értelme adni. Ki-ki a vérmérséklete szerint, de a jól reagáló betegek esetében több munkacsoport már ekkor 6 ciklus kemoterápia adására törekedett. Újabb „mérföldkő” vizsgálatra került sor, melyben a bevacizumabot kombinálták a hagyományos kemoterápiával. Az eredményes elsővonalbeli kemoterápia (az első vizsgálatban paclitaxel/carboplatin) után a bevacizumabot a progresszióig adva meglepő eredmény született adenokarcinómában. Az átlagos túlélés 38 százalékkal, 14,2 hónapra növekedett. A gyógyszeres kezelésnek ezt a módját valódi fenntartó kezelésnek hívjuk és ma már hazánkban is tudjuk alkalmazni. További két ún. fenntartó kezelés (ezeket inkább korai másodvonalbeli kezelésként említik) vár arra, hogy bekerüljön a klinikai gyakorlatba. Az egyik az erlotinib, melyet eredményes elsővonalbeli kemoterápia után, stabil állapotban lévő betegek esetén fenntartó kezelésként törzskönyveztek, a másik a pemetrexed, melyet szintén eredményes elsővonalbeli citotoxikus kemoterápia után a progresszióig adnak. (A sorok között is olvasni tudók számára ismert, hogy a korábban említett docetaxel-pemetrexed másodvonalbeli terápia összehasonlító vizsgálatban a gyógyszereket a progresszióig, akár 20 cikluson át is adták).

Mindezek ismeretében előrehaladott nem kissejtes tüdőrákban a terápiás algoritmus ma a következő:

1. Laphámrák: első vonalban platina bázisú, kettős kombináció (taxánokkal, vinorelbinnel vagy gemcitabinnal) javasolt. A hazai gyakorlat a gemcitabin/cisplatin adását preferálja. Progresszió esetén docetaxel monoterápia adható, harmadvonalbeli lehetőség nincs.

2. Nem laphámsejtes karcinómában: első vonalban hagyományos citotoxikus kemoterápia kombinálása bevacizumabbal (progresszióig!) adható, amennyiben a bevacizumabnak nincs kontraindikációja. Másik választási lehetőség a pemetrexed/cisplatin; természetesen a hagyományos kettős kombinációk továbbra is adhatók. Aktiváló EGFR génmutáció esetén adható a gefitinib. Másod vonalban: ha a beteg az első vonalban nem kapott pemetrexedet, akkor pemetrexed monoterápia, vagy KRAS vad típus esetén és/vagy EGFR aktiváló mutációban (utóbbi esetben mindenképpen) az erlotinib, EGFR (epidermális növekedési faktor receptor) aktiváló mutációban gefitinib is adható. Egyéb esetekben docetaxel monoterápia jön szóba.