A hypothyreosis kockázata sunitinibbel kezelt rákbetegek körében
A sunitinib egy ésszerű fejlesztés eredményeként létrehozott kicsiny molekula, mely szerkezeti hasonlóságot mutat az adenozin-trifoszfáttal (ATP), mely egy sor tirozin-kináz (TK) aktiválódását gátolja.
A TK-k által mediált jelutak szabályozásának felbomlása többféle rosszindulatú daganat patogenezisében is szerepet játszik. A sunitinib célpontjai a vaszkuláris endoteliális növekedésifaktor-receptorok (VEGFR, vascular endothelial growth factor receptor), a thrombocyta-eredetű növekedésifaktor-receptorok (PDFR, platelet-derived growth factor receptor), a FMS-szerű tirozin-kináz-3 (FLT3, FMS-like tyrosine kinase-3) és az őssejtfaktor-receptor (c-Kit). Jelenleg az Egyesült Államok élelmiszer- és gyógyszerfelügyeleti hatósága (FDA, Food and Drug Administration) az alábbi tumortípusok kezelésére engedélyezi a sunitinibet: metasztatikus vesesejtes carcinoma (RCC, renal cell carcinoma), imatinibrezisztens gasztrointesztinális (GI) strómatumorok (GIST) és a hasnyálmirigy előrehaladott neuroendokrin tumora (PNET, pancreatic neuroendocrine tumor). A VEGF-et célzó tirozinkináz-inhibitorok (TKI) − köztük a sunitinib és sorafenib) toxicitási profilja egyedülálló és nem hasonlít a hagyományos citotoxikus kemoterápiás szerek toxicitási profiljához. Korábbi vizsgálatok szerint például nagyobb a magas vérnyomás, kéz-láb bőrreakciók, vérzések, artériás tromboembolizáció és hematológiai toxicitás előfordulásának kockázata. A sunitinib adása kapcsán fellépő hypothyreosis incidenciáját az igen széles határok között (0−14 százalék) adják meg a véletlen besorolásos, kontrollos vizsgálatok. A prospektív obszervációs vizsgálatok még ennél is nagyobb értékeket, 27 és 85 százalék közötti előfordulást jeleznek. Eddig még nem történtek szisztematikus próbálkozások ezen adatok szintézisére, és nem került sor a sunitinibkezeléshez társuló hypothyreosis összegzett kockázatának meghatározására sem. Fontos, hogy tisztában legyünk a sunitinib indukálta hypothyreosis kockázatával, mivel az állapot jelentősen befolyásolhatja az életminőséget, holott korrekt diagnózis esetén a hypothyreosis hatékonyan kezelhető hormonpótlással.
Mindezek alapján az összefoglalt vizsgálat célja a hypothyreosis incidenciájának és kockázatának felmérése volt sunitinibbel kezelt betegek körében. A szerzők a rendelkezésre álló klinikai vizsgálatok szisztematikus áttekintését és metaanalízisét végezték el.
Betegek és módszerek
A Medline adatbázisában végeztek keresést az 1966 januárja és 2012 májusa között megjelent közlemények között. Az alábbi keresőszavakat használták: „sunitinib” és „cancer”. Csak azokat a vizsgálatokat vonták be az elemzésbe, melyek humán klinikai vizsgálatok voltak és angol nyelven jelentek meg. A fázis I vizsgálatokat kizárták az analízisből, mivel ezekben különböző gyógyszerdózisokat alkalmaztak és csak kis számú beteget vontak be. Az alábbi kritériumoknak kellett megfelelniük a vizsgálatoknak ahhoz, hogy bekerüljenek az elemzésbe: fázis II vagy III vizsgálatok, illetve kiterjesztett hozzáférésű programok (EAP, extended access program) rákbetegek részvételével; a betegeket sunitinibkezelésre jelölték; illetve a bármely súlyosságú vagy a súlyos (≥grade 3) hypothyreosis-eseményekről rendelkezésre álltak biztonságossági adatok (a National Cancer Institute CTCAE kritériumrendszere alapján). Egymástól függetlenül két vizsgáló tekintette át a fellelt közleményeket. Ezt követően kiegészítő keresést végeztek az Embase és a Cochrane adatbázisában is, hogy megbizonyosodjanak, hogy nincsenek további releváns közlemények. Ezen túlmenően manuálisan átvizsgálták az American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2006 januárja és 2012 májusa között megrendezett konferenciáinak összefoglalóit is.
Minden vizsgálat esetében az alábbi adatokat gyűjtötték ki: első szerző neve, publikálás éve, vizsgálat fázisa, malignus alapbetegség típusa, bevont betegek száma, kezelési kar, medián életkor, kezelés medián időtartama, a progressziómentes túlélés (PFS, progression free survival) mediánértéke, az elemzéshez rendelkezésre álló betegek száma, hypothyreosis-események száma, pajzsmirigyfunkció monitorozása, CTCAE verziója. (A CTCAE az alábbiak szerint sorolja be a hypothyreosist: grade 1 – tünetmentes, beavatkozás nem szükséges; grade 2 – tüneteket okoz, de nem befolyásolja a mindennapos tevékenységeket, hormonpótlás szükséges; grade 3 − befolyásolja a mindennapos tevékenységeket, kórházi kezelés szükséges; és grade 4 – életveszélyes myxoedemás kóma.)
Eredmények
Az incidencia elemzésének alapját 24, a kritériumoknak megfelelő vizsgálat összesen 6678, sunitinibbel kezelt résztvevőjének adatai képezték. A bármely súlyosságú hypothyreosis incidenciája 9,8 százaléknak (95%-os megbízhatósági tartomány [CI, confidence interval], 7,3−12,4 százalék), a súlyos (≥grade 3) hypothyreosis incidenciája 0,4 százaléknak (95% CI, 0,3−0,5 százalék) adódott. Hét véletlen besorolásos vizsgálat (n = 2787) metaanalízise szerint a bármely súlyosságú hypothyreosis relatív kockázata (RR) 13,95 (95% CI, 6,91−28,15, p<0,00001), a grade 3 vagy annál súlyosabb hypothyreosis kockázata 4,78 (95% CI, 1,09−20,84; p = 0,04). Az alcsoportelemzés tanúsága szerint szignifikánsan nagyobb a bármely súlyosságú hypothyreosis előfordulásának esélye azoknál a betegeknél, akik hosszabb ideig kapják a sunitinibet, szemben azokkal, akiket csak rövidebb ideig kezelnek (p = 0,02).
Következtetések
A bemutatott vizsgálat az igazolta, hogy a multi-tirozinkináz-inhibitor sunitinib adása kapcsán szignifikánsan fokozódik a bármely súlyosságú, illetve grade 3 és annál súlyosabb hypothyreosis kialakulásának valószínűsége. Az adatok újabb bizonyítékokkal szolgálnak arra, hogy szükség van a pajzsmirigyfunkció rutinszerű szűrésére a sunitinibbel kezelt betegek körében, hogy idejekorán fény derüljön a hypothyreosisra, és sor kerülhessen a korai kezelésre a súlyos szövődmények megelőzése céljából.
