A hepatocellularis carcinoma kezelése

A hepatocellularis carcinoma (HCC) a férfiak daganatos halálozásának második, a női daganatos halálozások hatodik leggyakoribb oka a világon, és incidenciája folyamatosan növekszik; 2008-ban 749 700 új esetről számoltak be. Az esetek több mint felét Ázsiában észlelik, az incidenciaráta Kína egyes részein, Délkelet-Ázsiában és Afrika szubszaharai régiójában a legmagasabb, valószínűleg a krónikus hepatitis B vírus-fertőzések és az aflatoxin hatása következtében.

A HCC annál eredményesebben kezelhető, minél koraibb stádiumban kerül diagnosztizálásra. A korai diagnózisra a nagy kockázatú betegek (májcirrhosisban szenvedők, hepatitis B vírus-hordozók) aktív szűréseadja a legnagyobb esélyt. Erre a szérum alfa-fetoprotein (AFP) szintjének monitorozása és máj-ultrahangvizsgálat javasolt 6–12 havonta. Ha az AFP-szint emelkedéséhez egy 1 cm-nél nagyobb májnodulus megjelenése társul, azt HCC-re gyanús elváltozásnak kell tekinteni.

A tumor vérellátását az a. hepatica ágai adják, és mivel a laesio hipervaszkularizált, a kontrasztanyagos CT- vagy MR-vizsgálatok során a korai artériás fázisban halmozást, a vénás fázisban pedig kimosódást mutat. Krónikus májbetegség esetén minden 1 cm-nél nagyobb, a fenti karakterisztikát mutató elváltozás HCC-nek tartandó.

Stádiumbeosztás

A HCC stádiumbeosztására a klinikai gyakorlat alapjain nyugvó Cancer of the Liver Italian Program (CLIP) és a Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) rendszere vált a legelterjedtebbé. A CLIP beosztás a Child−Pugh-pontszámon (1. táblázat), a tumor morfológiáján (uninoduláris, multinoduláris vagy kiterjedt), az AFP-szinten és a portalis vénás thrombosis meglétén/hiányán alapul (2. táblázat).

1. táblázat. Child−Pugh-féle osztályozás a hepaticus funkciók karakterizálására

2. táblázat. A CLIP pontrendszer elemei

A BCLC beosztás része a Child−Pugh-pontszám, a beteg általános állapota és a tumor stádiuma (szoliter, multinoduláris, vaszkuláris invázó megléte vagy extrahepaticus terjedés). A korai stádiumú HCC-s betegek (BCLC stádium A1–A4), jól kompenzált (Child−Pugh A osztály) májrezerv-kapacitással rendelkeznek, kiváló az általános állapotuk és alacsony a tumortömegük. Az intermedier (köztes) stádiumú HCC-s betegek (BCLC stádium B) jó és közepes májrezervvel (Child–Pugh osztály A és B), kiváló általános állapottal és multinoduláris tumorral jellemezhetők. Az előrehaladott HCC-s betegek jellemzője a (BCLC stádium C) jó és közepes májrezerv (Child−Pugh osztály A és B), a vaszkuláris invázió vagy az extrahepaticus betegség, valamint a rosszabb általános állapot (Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] 1-2). A BCLC D stádium a terminális állapotot jelzi.

A BCLC beosztás óriási előnye az, hogy az öt stádiumba (0-A-B-C-D) való besorolás terápiás algoritmust is jelent, így megszabja a beteg onkológiai kezelését is (1. ábra).

1. ábra A BCLC szerinti klinikai stádiumbeosztás a kezelési irányelvekkel

A BCLC 0-1 stádiumú betegek kezelése

Májtranszplantáció

A májtranszplantáció a HCC és a daganatot okozó betegség együttes kezelésében a legeredményesebb opció. A betegek transzplantációra való alkalmasságának megítélésére leginkább az úgynevezett milánói kritériumokat használják, így transzplantációra akkor kerülhet sor, ha a 3 cm-nél nem nagyobb gócokban lévő HCC nem detektálható több mint 3 fókuszban, vagy egy góc esetén annak mérete nem több mint 5 cm. A milánói kritériumok szerint kiválasztott májtranszplantált HCC-s betegek 5 éves túlélése 75%, ami megegyezik a nem tumor miatt transzplantált betegek hasonló adatával.

Sebészi kimetszés

A májreszekció ma is a HCC gyógyításának aranystandardja. A műtét előtt azonban mérlegelni kell, hogy kielégíti-e az életfunkciókat a sokszor sérülékeny és beteg maradék májparenchyma, így az operáció inkább csak egyszeres tumor és megőrzött májfunkciók mellett javasolt. A reszekció után a rekurrenciaráta két évnél 50%, öt évnél pedig 75%.

Sztereotaxiás sugárkezelés

A sztereotaxiás sugárkezelés (stereotactic body radiation therapy: SBRT) során a céltérfogatot számítógépes modellezéssel határozzák meg. A kezelés igen effektív lehet; egy vizsgálat szerint a maximum 6 cm-es szoliter laesióval, vagy maximum 3 darab, de 3 cm-nél nem nagyobb HCC-vel kezelt betegkohorszon Child−Pugh A osztályú betegeknél 3, Child−Pugh B osztályú betegeknél pedig 5 frakcióban adott 16 Gy sugárdózissal 90%-os 2 éves tumorkontrollrátát értek el.

Abláció

Az abláció kuratív opciót jelenthet azok számára, akiknél sebészi beavatkozás már nem jön szóba. Az abláció a 2-3 cm-nél kisebb laesiók esetén a legeredményesebb, 3 cm-es tumornagyság felett a sikeres ablációk gyakorisága szignifikánsan csökken. Nagyobb vagy többgócú tumorok esetében az abláció kombinálható embolizációval, 7 cm-nél nem nagyobb szoliter góc esetén az 5 éves túlélés a sebészi reszekció túlélésével összevethető. Az abláció lehet termális (RFA: rádiófrekvenciás abláció, mikrohullámú, lézer indukálta interstitialis termoterápia, magas intenzitású fókuszált ultrahang- vagy krioabláció) vagy kémiai (etanollal − PEI: perkután etanolinjekció; vagy ecetsavval).

HCC esetében a lágy tumort többnyire fibrotikus és kemény májszövet veszi körül, így létrejöhet az effektivitást nagymértékben fokozó, ún. „kemencehatás”, amikor a tumor hőkezelését „leszigeteli” a cirrhoticus májszövet. A kémiai abláció esetén is megfigyelhető hasonló effektus. Az ablációs technika megválasztása függ a target laesio lokalizációjától és méretétől. 2 cm alatti tumorméret esetén az RFA és a PEI túlélési eredményei hasonlók, de 2 cm-nél nagyobb tumorok esetén az RFA előnyösebb. Az RFA azonban érzékeny a „heat sink” (hőelszívás) jelenségére, amikor a tumorhoz közeli nagyobb érben folyó vér hűtheti az ablálni kívánt laesiót, jelentősen rontva az eredményességet. Nagyobb vagy multiplex elváltozások esetén a sikeres ablációk rátája jelentősen csökken.

Abláció után az ideális válasz képe egy nekrotikus, nem halmozó lézió, mely legalább 2 cm-rel nagyobb, mint a kezelt tumor volt. Emiatt az eredeti tumorméretek rögzítése az ablációs kezelés előtt alapvető fontosságú a tumorválasz értékelése érdekében.

A BCLC B stádiumú betegek kezelése: embolizáció

A májparenchyma tápanyagellátásáért elsősorban a vena portae rendszere felelős, de a HCC-s laesiók ellátása az arteria hepatica ágain keresztül történik, lehetővé téve, hogy az intraarteriális katéteres kezeléseket célzottan a tumorra lehessen adni.

Jelenleg még nem érhető el olyan erős evidenciákkal rendelkező adat, amely meghatározná a lehetséges kezelések egymáshoz viszonyított túlélési előnyét, azonban a legtöbb centrumban a standard embolizációs kezelés a TACE (transzarteriális katéteres kemoembolizáció).

Egy nagy prospektív, randomizált vizsgálat, mely a TAE-t (transzarteriális katéteres embolizáció), a TACE-t és a legjobb ellátást (best supportive care: BSC) hasonlította össze, bebizonyította, hogy a TACE jobb, mint a BSC, de nem volt különbség a TAE és a TACE kar között. Egy friss Cochrane-metaanalízis szerintnincs olyan megfelelő evidenciaszinttel rendelkező klinikai vizsgálat vagy metaanalízis, amelynek alapján a TAE vagy a TACE alkalmazását egyáltalán meg lehetne erősíteni, vagy el lehetne vetni. Egy másik tanulmány szerint 2 metaanalízis eredménye sem mutatott túlélési különbséget a TACE javára a TAE-vel szemben. Egy hét randomizált vizsgálatot felhasználó metaanalízis eredményei alapján a TAE/TACE túlélési előnyt adott a kontrollhoz képest. Az adatok analízise azt is mutatta, hogy a cisplatinnal vagy a doxorubicinnel végzett TACE szignifikáns benefíciummal rendelkezik.

A tumorválasz értékelésére katéteres beavatkozás után a módosított RECIST (modified Response Evaluation Criteria In Solid Tumors: mRECIST) kritériumok szerint a TACE-ra adott válasz definíciójaként a korai artériás fázisban történő halmozás megváltozása vagy elmaradása vizsgálandó (3. táblázat).

3. táblázat. Az mRECIST kritériumok

Egy tervezett TACE várható eredményességének meghatározása céljából alkalmazzák az ART pontrendszert (4. táblázat), amely mind az első, mind az összes többi TACE-kezelés előtt alkalmazható. Abban az esetben, ha az ART-pontszám kedvező (0–1,5), a tervezett kezelésnek a várható előny miatt van jogosultsága, de a rossz prognózist jelentő ART-pontszám esetén (≥2,5) a beteg számára terápiaváltás javasolt.

4. táblázat. Az ART pontrendszer

 A válasz értékelése és a várható benefícium meghatározása minden egyes TACE-ciklus után/előtt történjék meg, hogy el lehessen kerülni az ún. „túl-TACE-zést”, és a beteg a lehető leghamarabb a stádiumának megfelelő hatásos kezelésben részesülhessen.

Transzarteriális katéteres embolizáció (TAE)

Ennél a katéteres kezelési opciónál kis partikulumokat (40 µm-120 µm) injektálnak a tumort ellátó artériás ágba, melyek a kis terminális érágakban elakadva a daganat ischaemiás nekrózisát okozzák. A válaszrátára és a túlélésre vonatkozó ötéves adatok az egyéb katéteres technikák hasonló adataival összevethetők. Az eredményesség azonnal mérhető, a nekrózis radiológiai jelei órákon belül detektálhatók. Olyan, nagy tumortömeggel kezelendő betegek részére ajánlott, akik a további tumornövekedés miatt kezelésre alkalmatlanná válnának.

Transzarteriális katéteres kemoembolizáció (TACE)

A TACE-t általában doxorubicinnel és cisplatinnal végzik. A beavatkozás során a hidrofil kemoterápiás szert (lipiodollal vagy lipiodol nélkül) injektálnak az arteria hepaticán keresztül a májba, majd a kimosódás megelőzése és a kemoterápiás szer hosszabb behatásának biztosítása céljából a tumort tápláló eret elzárják, így a kezelés ischaemiás effektusát egy erős citotoxikus hatással kombinálják.

Csak a jó általános állapotú, megfelelő májfunkciójú betegek alkalmasak a beavatkozásra, vaszkuláris inváziót vagy extrahepaticus terjedést mutató laesiók esetén nem várható előny. Egy klinikai vizsgálatban, ahol a betegeket kompenzált cirrhosissal (70% Child−Pugh A), ECOG 0-s általános állapottal, vaszkuláris invázió vagy extrahepaticus terjedés nélküli, tüneteket nem mutató nagy vagy multinoduláris HCC-vel kezelték, a konvencionális TACE-t követő 2 éves túlélés 63% volt, míg a kezelést nem kapottak esetében ez a mutató csak 27%-nak adódott (p=0,009). Egy másik vizsgálatban portalis invázió, ill. daganat okozta tünetek is jelen voltak, a 2 éves túlélés csak 31% volt. Itt a portalis inváziót mutató alcsoport esetében túlélési előny nem mutatkozott.

A TACE abszolút kontraindikációja a dekompenzált cirrhosis (Child–Pugh B ≥8), az extenzív, mindkét lebenyre kiterjedő tumor, a súlyosan károsodott portalis áramlás, veseelégtelenség és a technikai kivitelezhetetlenség. A relatív kontraindikációk közé tartozik a tumor 10 cm-nél nagyobb mérete, valamint a rossz szervi funkciókat eredményező kísérőbetegségek (aktív kardiovaszkuláris vagy tüdőbetegség), a magas vérzési rizikót jelentő oesophagusvarixok vagy epeúti okklúzió fennállása.

A TACE adható fix időközönként, 6–12 hetente vagy akár 6 havonta is. A másik megközelítés az „igénynek megfelelően” (on-demand) adott TACE, ami a radiológiai tumorválasz értékelésén alapul. Sajnos sem az alkalmazott kemoterápiás szereket, sem pedig a kezelési sémákat illetően nem rendelkezünk erős evidenciákkal. Az egyik legelterjedtebb szemléletmód az AASLD kezelési algoritmust használja (2. ábra).

2. ábra. A TACE kezelési algoritmusa

Transzarteriális katéteres kemoembolizáció gyógyszerkibocsátó gyöngyökkel (DEB-TACE)

A gyógyszerkibocsátó gyöngyök (drug eluting beads: DEB) alkalmazása mindenképpen előrelépés a TACE-hoz képest, így a nyugati centrumokban a konvencionális TACE nagyrészt kiszorult. A DEB-ek deformálható mikrogömbök, amelyeket doxorubicinnel töltöttek fel (150 mg is lehet kezelésenként). Ez biztosítja a sokáig tartó és maximalizált intratumorális gyógyszer-felszabadulást, és pontosan kalibrálható az elzárt erek átmérője. A doxorubicin szérum-csúcskoncentrációja egy nagyságrenddel alatta van a konvencionális TACE során észleltnek. A PRECISION V vizsgálatban a DEB TACE esetén a májtoxicitás és a gyógyszerrel összefüggő nemkívánatos események markáns redukcióját észlelték. A DEB TACE esetén az objektív válaszráta (ORR: objective response rate) 70 és 80%, az egyéves és a hároméves túlélési ráta pedig 89,9 és 66,3% volt. A DEB-TACE a TAE-vel szemben jobb 12 hónapos tumorprogressziós rátát (46% vs. 78%, P=0,002) és progresszióig eltelt időt (TTP) mutatott (36,2 vs. 42,4 hét, P=0,008).

Transzarteriális katéteres radioembolizáció (TARE)

Az ittrium-90 egy üveg vagy műgyanta mikrogömböcskékbe tölthető béta-emitter, amely aztán a májartériába fecskendezhető mikrokatéterrel. A radioembolizáció előnye, hogy rosszabb májfukciók (Child−Pugh B osztály) esetén is alkalmazható, a kezelés válaszrátája összevethető a többi katéteres eljárásban észleltekkel. A gastrointestinalis traktus és a tüdő non-target embolizációja azonban különösen súlyos szövődmény lehet.

A BCLC C stádiumú betegek kezelése: sorafenib

Az irreszekábilis HCC kezelési opciói limitáltak. A szisztémás kemoterápia, a hormonkezelés vagy az immunterápia (interferon) eredményei meglehetősen szerények, a válaszráta kevesebb mint 30%, és a túlélésben nem is mutatkozik előny.

A HCC azonban hipervaszkularizált tumor, és emiatt az angiogenezis szerepe a tumor kifejlődésében, növekedésében és progressziójában is széles körben tanulmányozott. A HCC-ban zajló angiogenezis serkentésében részt vesz a VEGF (vascular endothelial growth factor), a PDGF (platelet-derived growth factors) (PDGFs), az FGF (fibroblast growth factor), a TGF-a és b (transforming growth factor) és ezek receptorai. Ezek a növekedési faktorok olyan angiogenetikus jelátviteli utakat aktiválnak, mint a RAF/MEK/ERK és a PI3K/AKT/mTOR.

A sorafenib egy multi-tirozinkináz-inhibitor (TKI), amely az angiogenetikus jelátvitel számos kulcsfontosságú modulátorát blokkolja, mint pl. a sejtfelszíni VEGF- és PDGFR-receptorokat, de néhány intracelluláris szerin/treonin kinázt (RAF-1, B-RAF) is képes gátolni.

A sorafenib két, III. fázisú, randomizált, placebokontrollált klinikai vizsgálat eredményeivel megerősítve túlélési előnyt biztosít az előrehaladott HCC kezelésében.

A Sorafenib Hepatocellular Carcinoma Assessment Randomized Protocol (SHARP) vizsgálatban a 2×400 mg sorafenibet placebóval hasonlították össze Amerikában és Európában. A sorafenibkaron 299, a placebokaron pedig 303 előrehaladott HCC-s, Child−Pugh A májfunkciójú beteget vontak be. A betegek 30%-a HCV-, 20%-a HBV-fertőzött volt, 25%-uknál pedig alkoholos májbetegség volt a háttérben. A tervezett interim analízis időpontjában a vizsgálat elsődleges végpontja teljesült, a sorafenib szignifikánsan javította a teljes túlélést (OS) (10,7 vs. 7,9 hónap, HR: 0,69 (P<0,001). Az összetett betegségkontroll-ráta (CR+PR+SD) a sorafenibkaron szignifikánsan magasabb volt (43 vs. 32%), azonban a RECIST kritériumok szerint értékelt tumorválaszok száma összesen 9 volt. Az adat azt bizonyítja, hogy a sorafenib a HCC kezelésében nem indukál tumorméret-csökkenést, a túlélés a betegség stabilizációja révén hosszabbodik meg.

A másik, ázsiai vizsgálatban Child−Pugh A májfunkciós állapotú HCC-s betegeket randomizáltak sorafenib- (2×400 mg naponta, n=150) vagy placebokarra (n=76). A sorafenibkaron a medián OS 6,5 hónap, míg a placebokaron 4,2 hónap volt (HR: 0,68; p=0,014).

A sorafenib mindkét vizsgálatban jól tolerálható volt, a leggyakoribb nemkívánatos események közé a hasmenés, a fáradtság és a kéz-láb bőrreakció (HFSR: hand-foot skin reaction) tartoztak.

A két vizsgálat OS eredményei között azonban elgondolkodtató különbség van. Ennek okai az előzetes lokoregionális kezelések és a HCC etiológiája közti különbségek lehetnek. Az ázsiai betegek közt több volt a HBV okozta HCC (73 vs. 18%), míg a SHARP vizsgálatban több volt a HCV okozta HCC (28 vs. 8%). A SHARP vizsgálatban a betegek 97%-a Child−Pugh A funkciókkal rendelkező cirrhoticus beteg volt, így innen nincsenek megfelelő adatok a Child−Pugh B stádiumú betegek sorafenibkezeléséről. Egy fázis II. vizsgálat a Child−Pugh A és B osztályú betegek sorafenibkezelése során 41 vs. 14 hét medián OS-t igazolt a jobb májfunkciójú csoport javára.

Egy 296 beteget (88% Child−Pugh A, 75% Barcelona Clinic Liver Cancer [BCLC]-C és 25% BCLC-B) beválasztó olasz multicentrikus obszervációs vizsgálatban a medián OS 10,5 hónapnak bizonyult, de az intermedier stádiumban (BCLC-B) lévő betegek esetén ez majdnem kétszeresnek, 20,6 hónapnak adódott. A megfigyelés során a betegek 54%-ánál kellett dózisredukciót alkalmazni, a betegek 40%-a mellékhatás, míg 16%-a a májfunkciók romlása miatt hagyta abba a kezelést.

Egy másik olasz retrospektív obszervációs vizsgálatban 14 Child−Pugh A, 70 Child−Pugh B és 9 Child−Pugh C májfunkcióstátussal rendelkező sorafenibbel kezelt HCC-s beteg medián OS-e 12 hónap volt, a TTP pedig 3 hónapnak bizonyult. A Child−Pugh-pontszám statisztikailag szignifikánsan befolyásolta a TTP-t, ez 6,6 hónap volt a Child−Pugh A, 2,8 hónap a Child−Pugh B és 2,0 hónap a Child−Pugh C betegek esetében (p=0,012).

A legnagyobb obszervációs vizsgálat a GIDEON (Global Investigation of therapeutic DEcisions in hepatocellular carcinoma [HCC] and Of its treatment with sorafeNib), amelyben nem reszekábilis HCC-s betegek sorafenibkezelését követték a valós klinikai gyakorlatban. Az a beteg, akit kezelőorvosa sorafenibkezelésre alkalmasnak tartott, bekerülhetett a vizsgálatba. A második interim analízis idején 1571 olyan kezelt beteg gyógyszer-biztonságossági adatait elemezték, akiket legalább 4 hónapig követtek. A betegek 61%-a Child−Pugh A, 23%-a pedig Child−Pugh B státusú volt. 74%-uk kapott teljes, 800 mg/die kezdődózist a sorafenibből. A mellékhatásprofil az eddig ismert adatoknak megfelelően alakult. A vizsgálat végső analízisét 3202 beteg adatai alapján közölték. A Child−Pugh A betegek esetében hosszabb volt a kezelésen töltött idő (17,6 vs. 9,9 hét), a medián OS (13,6 vs. 5,2 hónap).

A fentiek alapján a sorafenib az előrehaladott HCC (BCLC C stádiumú) kezelésének standardja. Minden betegcsoportban túlélési előnyt biztosít, de a kezelésből a legtöbbet a májfunkciók szempontjából a Child−Pugh A osztályba tartozók profitálják.

Mivel a sorafenib hatásmechanizmusát tekintve antiangiogenetikus gyógyszer, a sorafenib indukálta HCC-s tumorválasz felmérésében hasznosabb lehet a vaszkularizáltságot tükröző kritériumok használata (mRECIST, Choi, EASL). Az elérhető, bár sajnos, kis betegszámú vizsgálatok szerint ezek az értékelési rendszerek a RECIST 1.1-gyel megegyező módon detektálják a progressziót, azonban lényegesen magasabb az új rendszerek szerinti értékelésben a tumorválaszt adók száma. Ezekben az esetekben a tumorválasz prognosztikai marker is, amely jelentősen jobb várható túlélési mutatókat jelez a stabil betegséget mutató betegekhez képest.