Gyógyszer okozta májkárosodás

Epidemiológia

A gyógyszer okozta májkárosodás jelentősége nagy, amit az esetek nagy száma, az eltérés széles spektruma és a lehetséges súlyos klinikai következmények jól mutatnak. A károsodás heveny vagy krónikus májbetegség formájában jelenhet meg, tisztázatlan eredetű májbetegség esetén gondolni kell rá. Számolni kell a hibás dozírozás, a gyógyszercsere és az öngyilkossági szándékkal bevett gyógyszerek által okozott májbetegségekkel is.

Ugyanazon gyógyszer és gyógyszeradag károsító hatása nagyobb, ha a májnak már van valamilyen betegsége.

A gyakoriságáról nincsenek pontos adatok. A sárgaság 2 százalékát, az akut hepatitis szindróma 10 százalékát, a heveny májelégtelenség negyedét gyógyszer okozza. Leggyakrabban az antibiotikumok, a nem szteroid gyulladásgátlók és a sztatinok okozta májlézió fordul elő. Számos, egyébként kitűnő gyógyszert hepatotoxicitása miatt kellett visszavonni a piacról. Egyre több adat van az alternatív medicina által alkalmazott szerek májkárosító hatásáról is.

A májkárosodás patogenezise

A gyógyszerek jelentős része a májban átalakul, és eközben elveszti mérgező hatását. Vannak azonban olyan gyógyszerek, amelyeknek a metabolizmusa során képződnek toxikus anyagok. Májbetegség akkor jelentkezik, ha a toxikus hatás elleni védekező rendszer elégtelen, vagy ha az idegen anyag és/vagy annak metabolitjai kóros reakciót váltanak ki. A májtoxikus anyagok két csoportba oszthatók.

Obligát vagy direkt hepatotoxinok

Hatásuk előre megjósolható, dózisfüggő, az expozíció és a májkárosodás közötti idő általában rövid. Ebbe a csoportba tartozik több ipari méreg, a gyilkos galóca és a gyógyszerek közül az acetaminofen, aminek direkt toxikus hatása csak egy kritikus dózis felett jelentkezik.

Fakultatív vagy idioszinkráziás hepatotoxinok

Toxikus hatásuk a dózistól független, csak bizonyos egyénekben jelentkezik, a lappangási idő változó. Az idioszinkráziának két formája van, a metabolikus (genetikailag meghatározott enzimeltérés) és az immunológiai idioszinkrázia (túlérzékenységi reakció).

A metabolikus idioszinkrázia esetén a gyógyszer másképpen metabolizálódik, mint az átlagos populációban. A toxicitás felismerését nehezíti, hogy sok esetben a GPT-érték megemelkedik, majd normális lesz a gyógyszer folyamatos szedése közben. Ilyen „adaptációt” figyeltek meg isonicid, valproát, phentoin és HMG-CoA reduktáz gátlók (sztatinok) szedése során.

Az immunológiai idioszinkrázia esetében a gyógyszer vagy annak metabolitja az arra érzékeny betegben hapténként a sejtkomponensekhez kötődve, mint neoantigén indukál kóros humorális és/vagy celluláris immunreakciót. Az immunológiai mechanizmust jelzik az extrahepatikus jelenségek: láz, bőrkiütés, eosinophilia, arthralgia, autoantitestek képződése és a cytotoxikus lymphocyták megjelenése. A direkt toxikus és az idioszinkráziás mechanizmus sokszor egyszerre van jelen.

Diagnózis és elkülönítő diagnózis

Legfontosabb a gondos anamnézisfelvétel. A szövettani kép sokféle eltérést mutathat, pl. enyhe májsejtduzzadás, májsejtnekrózis, cholestasis, steatosis, hepatitis, fibrosis, cirrhosis, granuloma- és tumorképződés. A morfológiai kép alapján azonban nem lehet a kiváltó noxára következtetni. Egyidejűleg több toxikus hatás is érvényesülhet, így pl. alkoholfogyasztás és gyógyszerszedés, vagy többfajta gyógyszer párhuzamos szedése.

Az ipari toxinok használata egyre szigorúbb szabályozás alatt áll, azonban számos növényi alkaloida, mycotoxinok, gyógyteák, paramedicinális szerek, roboráló anyagok, recept nélkül beszerezhető gyógyszerek, élvezeti anyagok, teljesítményfokozók és kábítószerek fogyasztása nem ellenőrizhető. Nehezíti a diagnózist, hogy néhány esetben a májbetegség tünetei a gyógyszerszedés elhagyása után hetekkel, hónapokkal jelentkeznek (pl. amoxycillin+klavulánsav). Általában a gyógyszer okozta májkárosodás gyakoribb és súlyosabb olyan egyénekben, akiknek már van valamilyen májbetegsége.

A differenciáldiagnosztikában minden májbetegséget számításba kell venni. A direkt hepatotoxikus szerek vérszintjének meghatározása, például acetaminophen okozta akut májlézió esetén a prognózis megítélését és a terápiás döntést segítheti. A reexpozíció esetén jelentkező tünetek megerősítik az etiológiát, de diagnosztikai célra az ilyen próba etikai szempontból nem használható.

Példák a gyógyszer okozta különböző típusú májkárosodásokra

Acetaminophen (paracetamol)

Direkt hatású hepatotoxin. A tényleges toxikus anyag egy metabolit, az N-acetil-benzokinon-imid (NAPQI), amit a glutation hatástalanítani képes, de kis glutationtartalék vagy annak kimerülése esetén sejtnekrózis következik be. A toxikus hatás a kritikus mennyiséget meghaladó adag esetében jelentkezik. A halálos adag általában 10–15 g, de alkoholistákban, májbetegekben kisebb dózis is halálos. Angliában ez a leggyakoribb öngyilkossági méreg. Hazánkban is előfordult májtranszplantációval megmentett eset.

Isonicid (INH)

Toxikus és idioszinkráziás reakciót okoz. Az isoniciddel kezelt felnőttek 10 százalékában a kezelés első néhány hetében változó fokú, általában 200 IU alatti aminotranszferáz-emelkedés figyelhető meg, ami spontán megszűnik, akkor is, ha a kezelést folytatják. A betegek 1 százalékában a vírushepatitistől szövettanilag nem megkülönböztethető gyulladás jelentkezik. A gyulladás kiváltásáért az acetilhidrazin metabolit és az eltérő immunválasz a felelős. A gyors acetilátor típusú egyének hajlamosabbak az INH okozta májlézióra.

Nem szteroid gyulladásgátlók (NSAID)

A leggyakrabban májkárosodást okozó gyógyszerek közé tartoznak. A genetikai faktorok által befolyásolt idioszinkráziás immunválasz az egész csoportra jellemző, de legnagyobb a kockázat diclofenac, nimesulid és sulindac esetében. A hepatotoxikus reakcióval reagáló egyéneket megfelelő teszt hiányában még nem tudjuk kiszűrni.

Aszpirin

A Reye-szindróma súlyos akut hepatocelluláris károsodás az aszpirinre érzékeny betegekben, amit a hányás-hipoglikémia-hepatikus encephalopathia tünetegyüttes jellemez. A diffúz májléziót mitokondriumkárosodás okozza. Leginkább 10–15 évnél fiatalabb gyermekekben, tisztázatlan eredetű légúti infekció során, acetilszalicilsav szedését követően jelentkezik, a halálozás elérheti az 50 százalékot. Ezért 15 éves kor alatt aszpirin adása tilos.

Amiodaron

A szer toxikus és idioszinkráziás reakciót okozhat. A gyógyszer metabolitja, a desmetilamiodaron a hepatocyták lysosomáiban, a mitokondriumokban és az epiteliális sejtekben akkumulálódik. A gyógyszert szedők 15–30 százalékában a dózisdependens, direkt hepatotoxikus hatás következményeként az aminotranszferázok mérsékelten emelkednek. Néhány betegben metabolikus idioszinkrázia következtében az alkoholos hepatitisre hasonlító eltérések: steatosis, neutrophil sejtes infiltráció, Mallory-hyalintestek láthatók, és cirrhosis is kialakulhat. Az amiodaron hosszú féléletideje részben hozzájárul ahhoz, hogy a májlézió a gyógyszer elhagyását követően még hónapok múlva is kimutatható.

Erythromycin

Cholestasisos, idioszinkráziás reakció jöhet létre. Főleg az erythromycin-estolát okoz változó súlyosságú cholestasist. Gyermekekben gyakoribb. A gyógyszerszedés kezdete után két-három héttel az akut cholangitisre emlékeztető tünetek jelentkeznek: hányinger, láz, májtáji fájdalom, sárgaság. Az eltérések a gyógyszer elhagyása után néhány nappal megszűnnek.

Orális fogamzásgátlók okozta májeltérések

Az ösztrogént és progesztogént tartalmazó kombinált fogamzásgátlót szedők kis százalékában cholestasis jelentkezik. Különösen hajlamosak azok, akikben terhességi cholestasis is előfordul. A reverzibilis eltérést az ösztrogénkomponens okozza, a háttérben az epe canaliculus sejtjeinek MDR 2 transzporter gén polimorfizmusa áll.

A fogamzásgátlót szedők között előforduló Budd–Chiari-szindróma hátterében Leiden-mutáció, antifoszfolipid szindróma és más hiperkoagulációra hajlamosító tényezők állnak. A fogamzásgátló-szedés és a benignus májtumorok (főként adenoma, ritkán malignoma), a perifériás sinusoidalis tágulat előfordulása között kapcsolat lehet.

17-a-alkil-szubsztituált anabolikus szteroidok

A testépítők és doppingoló sportolók által kedvelt szteroidok egyéb nemkívánatos mellékhatásokon túl cholestasist, hepatikus sinusoidalis tágulatot, peliosist, adenomát és hepatocelluláris carcinomát okozhatnak.

Trimethoprim-sulfametoxazol (cotrimoxazol)

Toxicitás esetén néhány hetes latencia után idioszinkráziás reakció jelentkezik, amit hepatocelluláris nekrózis és cholestasis, valamint a hiperszenzitivitás jeleként gyakran láz és eosinophilia jellemez.

HMG-CoA reduktáz inhibitorok, sztatinok

A sztatinokat szedők 1-2 százalékában reverzibilis transzamináz-emelkedés figyelhető meg, ami általában nem haladja meg a normális érték háromszorosát. Ritkán azonban akut hepatitisszerű, centrilobuláris nekrózissal és cholestasissal kísért idioszinkráziás májlézió jelentkezhet. Felismeréséhez gondos monitorozás szükséges, hogy el tudjuk különíteni azokat, akikben csak ártalmatlan, kismértékű enzimemelkedés van.

Totális parenterális táplálás

Általában akkor jelentkezik steatosis, cholestasis, ha túl nagy a szénhidrátalapú kalóriabevitel. Újszülöttekben, koraszülöttekben gyakoribb. A kiegyensúlyozott, több lipidet tartalmazó parenterális táplálás alkalmazása óta ritkábban fordul elő.

Nagyon aktív antiretrovirális kezelés (HAART)

Bár HIV-infekció esetén számos oka lehet a kóros májadatoknak, és az antivirális gyógyszerek nem tekinthetők direkt hepatotoxinoknak, a nukleozid analógok, reverz transzkriptáz- és proteázinhibitorok, főleg kombinált kezelés esetén a betegek 10 százalékában májeltérést okoznak. A reverz transzkriptázok mitokondriális károsodással, lactacidosissal összefüggő, hat hónapig is elhúzódó steatosishoz és hepatocelluláris károsodáshoz vezethetnek.

„Alternatív gyógyszerek”

Az ártalmatlannak gondolt vagy akként hirdetett „természetes anyagok” népszerűsége miatt gondolni kell ilyen eredetű májkárosodásra is. Toxikus hepatitist okozhatnak: JinBuHuan tea, sarlós gamandor, szenna, fagyöngy, papsapka gomba, gentiana, fekete nadálytő (pyrrolizidin alkaloidot tartalmaz), valerianagyökér és számos teakeverék. Aloe vera szedése közben kialakuló májlézió a szer elhagyása után megszűnik.

Kábítószerek

Az amfetamintartalmú kábítószer, a speed súlyos akut májelégtelenséget okozhat. Patomechanizmusában jelentős a hepatikus hypoxia. A transzaminázok értéke több ezer is lehet.

Prognózis

Igen változatos. Szubklinikus és enyhe esetekben a májlézió legtöbbször spontán megszűnik, a leletek néhány hét vagy ritkábban hónap alatt normálisak lesznek. A spektrum másik végén áll a gyakran halállal végződő fulmináns hepatitis. A Hymann J. Zimmerman-„szabály” szerint hepatocelluláris károsodás melletti icterus esetén a mortalitás 10–50 százalékos a gyógyszer elhagyása ellenére is. Ezt az magyarázza, hogy a beindult májsejtnekrózis a különböző citokinkaszkád és immunológiai folyamatok útján önfenntartóan progrediálhat. A májadatok normalizálódása hónapokig is tarthat.

Kezelés

A terápiás lehetőségek korlátozottak. Fontos a károsító szer azonnali elhagyása. Ez sok esetben már meg is történt, amikorra a tünetek jelentkeznek. Néhány esetben van gyógyszeres kezelésre is lehetőség, mint például N-acetilcisztein adása acetaminofen okozta májlézióban vagy kortikoszteroidok adása idioszinkráziás, immunológiai mechanizmusú léziók esetében. Súlyos esetekben legtöbbször csak szupportív kezelésre van lehetőség, a májátültetés életmentő lehet. A még le nem kötött gyógyszer és a toxikus metabolitok eltávolítására, illetve a heveny májelégtelenség okozta tünetek enyhítésére alkalmazhatók bizonyos berendezések (MARS, Prometheus), amelyek önmagukban életmentőek lehetnek, illetve segítik az időnyerést a májátültetésig.