A FLT1 gén közelében lévő magzati genom variánsai összefüggnek a praeeclampsia kockázatával
A terhességek közel 5%-át érintő praeeclampsia az anyai és magzati halálozás vezető oka napjainkban is. Apraeeclampsia oka máig nem tisztázott teljes körűen, de a bizonyítékok amellett szólnak, hogy kialakulásában örökletes hajlam is szerepet játszik.
A korai kezdetű praeeclampsia teszi ki a praeeclampsiával szövődött terhességek 12−15%-át. Korai kezdetű praeeclampsiának minősül, ha a tünetek a 34. terhességi hét előtt jelentkeznek. A korai kezdetű praeeclampsia jelentőségét az adja, hogy magasabb anyai és perinatalis mortalitással társul, mint a késői kezdetű forma. A késői kezdetű praeeclampsiáról feltételezik, hogy annak oka elsősorban az, hogy az anya nem képes megfelelően adaptálódni a terhesség során megváltozott fiziológiás stresszhez, míg a korai kezdető praeeclampsia hátterében elsődlegesen az áll, hogy a placenta nem megfelelően tapad a méh falához, ami elégtelen placentaperfúzión túl ahhoz vezet, hogy károsító hatású placentaris faktorok szabadulnak fel és jutnak az anyai keringésbe. Ezzel a hipotézissel összhangban áll az a megfigyelés, mely szerint a korai kezdetű praeeclampsia gyakran társul a magzat intrauterin növekedésbeli elmaradásával (FGH, fetal growth restriction), ami a terhességi kor szerint várhatónál kisebb születési súlyú (SGA, small for gestational age) újszülött világra jövetelét eredményezi. A FGH kiegészítő markerének tekintett SGA-t akkor véleményeznek, ha a születési súly nem éri el a 10-es percentilist.
A GWAS (genom-wide association study) módszere mind ez idáig adós maradt olyan anyai szekvenciavariánsok azonosításával, melyek összefüggésben állhatnak a praeeclampsia iránti hajlammal.
Betegek és módszerek
A szerzők az első GWAS eredményeit adják közre praeeclapsiával szövődött terhességek végén világra jött utódok esetében. Összesen 4380 esetszemély és 310238 kontrollszemély vizsgálata alapján azonosították a szignifikáns hajlamossági lókuszt (rs4769613). Azt vizsgálták, hogy a rs4769613 genotípus miként befolyásolja a praeeclampsia egyes altípusainak előfordulását. Ezzel meghatározták, hogy adott esetben a praeeclampsia korai kezdető vagy késői kezdetű volt-e, illetve, hogy a pareeclampsiával szövődött terhesség végén SGA vagy normális születési súlyú újszülött jött-e a világra.
Eredmények
A szerzők megjegyzik, hogy a rs4769613 nagyobb arányban volt kimutatható késői kezdetű preeclampsiával szövődött terhességből világra jött utódoknál, mint korai kezdetű praeeclampsia eseteiben. A lókusz a Fms-szerű tirozin-kináz-1-et kódoló FLT1 gén közelében helyezkedik el, ami biológiai bizonyítékkal szolgál arra, hogy ennek a proteinnek a placentaris izoformája (sFlt-1) szerepet játszik a praeeclampsia patológiájában. Az összefüggés azoknál az utódoknál mutatkozott a legszorosabbnak, akik esetében a praeeclampsia a terhesség késői szakaszában jelentkezett, és az újszülött születési súlya meghaladta a 10-es percentilist. Egy másik variánst is azonosítottak (rs12050029), mely a rs4769613-tól függetlenül korrelált a praeeclampsia kockázatával.
Következtetések
Az eredmények azt jelzik, hogy a trophoblast-sejtekben a FLT1 gén megváltozott expressziója nem pusztán a kóros placentatio következménye, hanem központi szerepet játszik a praeeclampsia etiológiájában.
A magzati FLT1 gént korábban közvetett kapcsolatba hozták magzati 13-as triszómiával szövődött terhességek előfordulásával, melyhez a sFlt1fokozott placentaris expressziója és a praeeclampsia magasabb incidenciája társult. A sFlt1 a placenta működészavarának markere, ami viszont a korai kezdetű praeeclampsia meghatározó patofiziológiai tényezője. A mostani megfigyelés − mely szerint a FLT1 genotípus még szorosabb összefüggést mutat a késői kezdetű praeeclampsia előfordulásával − viszont arra utal, hogy a placentaris patológia a késői kezdetű formában is meghatározó faktor.
A szerzők által most leírt variáns ismerete alapként szolgálhat a jövőbeni kutatásokhoz annak megválaszolására, hogy az mikor és hol befolyásolhatja a FLT1-expressziót, illetve, hogy a megváltozott expresszió miként függ össze a praeeclapsia és annak altípusai patofiziológiájával. Az újonnan azonosított lókusz bővítheti ismereteinket a praeeclampsia patofiziológiájáról.
Forrás: McGinnis RM, et al. Variants in the fetal genome near FLT1 are associated with risk of preeclampsia. Nature Genetics. doi:10.1038/ng.3895
