A fehérjék, amelyek háziasították genomunkat

Az École polytechnique fédérale de Lausanne (EPFL) kutatói genomikai és evolúciós vizsgálataik révén feltárták egy enigmatikus humán proteincsalád funkcióját, és demonstrálták, hogy a KZFP-fehérjék szerepe a humán genomban milliószámra található „ugráló gén” igába hajtása. A Nature-ben megjelent munka – Michaël Imbeault és munkatársai: KRAB-ZFPs contribute to the evolution of gene regulatory networks – bemutatja, hogyan működik ez a nagyrészt fajspecifikus génszabályozó hálózat; a kutatók szerint eredményük révén könnyebb lesz azokat a gyenge pontokat azonosítani, amelyek miatt a jelenlegi állatmodellek nem tudják az emberi szervezet működését utánozni, illetve képessé válunk a jelenleginél sokkal pontosabban megérteni génjeink működését.

DNS-ünk nagy részét ugráló gének, azaz transzpozonok teszik ki (a transzpozonok felfedezéséért Barbara McClintock 1983-ban kapott Nobel-díjat). A genomban helyváltoztatásra képes transzpozonokat a legtöbb kutató funkció nélküli, szemét-DNS-nek gondolta egészen a közelmúltig, azonban napjainkra bebizonyosodott, hogy helyes volt McClintock sejtése: az ugráló géneknek szabályozó szerepük van, más gének expresszióját befolyásolják. Mindazonáltal, eddig nem volt ismeretes e szabályozó működés nagyságrendje, és a horizontális transzfer révén a genomba került elemek működésmódja sem.

Az EPFL kutatói feltárták, hogy a transzpozonok komplex hálózatot alkotnak egy kb. 350 tagú proteincsaláddal, és ez a hálózat egy nagyrészt humánspecifikus génszabályozó rendszerként működik. A svájci kutatók az eddig rejtélyes fehérjecsalád {Krüppel-associated box (KRAB) domain-containing zinc-finger proteins, KZFP} evolúciós történetét is visszakövették, és az értékelések szerint eredményeik új dimenziót nyitnak a genetikában és az orvostudományban.

A tanulmány utolsó szerzője, Didier Trono és munkatársai néhány évvel ezelőtt már rájöttek, hogy egy protein, ami számos KZFP esetében kofaktorként működik, az embriogenezis első néhány napjában transzpozonok elcsendesítéséért felelős. A mostani vizsgálatokban Trono laborja elemezte valamennyi humán KZFP-t, feltárta evolúciós történetüket és azonosította a genomban lévő célpontjaikat. A kombinált filogenetikai és genomikai vizsgálatok során összehasonlították 203 gerinces faj genomját, és azonosították a KZFP fehérjecsaládot hordozók 420 millió évvel ezelőtt élt közös ősét. Mint a kutatók kifejtik, a KZFP–transzpozon-hálózat régi eredete arra utal, hogy alapvető szerepe van a biológiában.

A közös ős megtalálása után a humán KZFP-k genomban lévő célpontjainak azonosítása következett, így derült ki, hogy a legtöbb KZFP transzpozonokat ismer fel, azok specifikus részeihez kötődik; egy-egy KZFP általában egy transzpozon-alcsaládot képes felismerni, azonban némelyik transzpozon több KZFP-vel is interakcióba lép, azaz a rendszer igen rugalmas és nagyszámú kombinációt tesz lehetővé.

A KZFP–transzpozon-hálózat valószínűleg a fejlődés minden lépcsőfokán és valamennyi szövetben befolyásolja a gének expresszióját.

A KZFP fehérjecsalád a 420 millió évvel ezelőtti kialakulása után a transzpozonok inváziójával párhuzamosan gyors fajspecifikus átalakuláson ment keresztül, és a KZFP–transzpozon koevolúció az emberben is speciális, nagyrészt fajspecifikus, epigenetikus génszabályozó hálózatot alakított ki. A hálózat általános vonásai sok gerincesben megtalálhatók, azonban a legtöbb komponens minden fajban egyedi.

Mint Trono kifejti, a KZFP-fehérjecsalád hozzájárul a humán biológia egyedülálló voltához, és a KZFP–transzpozon-hálózat valószínűleg a humán fiziológia és patológia minden egyes eseményét befolyásolja. Eddig nem ismertük a génreguláció fajspecifikus dimenzióját – a felfedezés révén sokkal jobban megérthetjük az ember fejlődését és fiziológiáját, továbbá e specifikus hálózat zavarainak feltárása a betegségek megértésének is óriási lökést fog adni, nyilatkozta a genetikus.