A digitáliszkezelés dilemmája
A közel 230 éve bevezetett digitáliszkészítményeket napjainkban is alkalmazzák, elsősorban tünetes szívelégtelenség, illetve magas kamrafrekvenciával járó pitvarfibrilláció indikációjával, jóllehet teljesen hiányoznak a korszerű, randomizált klinikai vizsgálati eredmények a témában. Egyes adatok alapján kétségek merülnek fel digitáliszkezelés biztonságosságával kapcsolatban, közli a PharmaOnline.
A szívglikozidok a medicina legrégebben alkalmazott gyógyszerei közé tartoznak. A piros gyűszűvirág (Digitalis purpurea) kivonatának kardiológiai betegségekben való felhasználását elsőként William Withering angol orvos írta le 1785-ben. Napjainkban a digitáliszkészítményeket pozitív inotróp tulajdonságuk miatt tünetes szívelégtelenségben, negatív kronotróp/dromotróp hatásuk miatt pedig magas kamrafrekvenciával járó pitvarfibrillációban alkalmazzák. A közelmúltban több megfigyeléses tanulmány, metaanalízis, regiszteradat és post hoc elemzés jelent meg, amelyek emelkedett halálozást igazoltak a digoxinkezeléssel összefüggésben.
Hatásmechanizmus, indikációk
A digitáliszkészítmények a Na/K-ATPáz-pumpa gátlásán keresztül megvalósuló főhatás mellett kis dózisban enyhe neurohormonális modulátorként is működnek. Széles körű elterjedésük ellenére ez idáig csupán egyetlen kemény végpontú, placebokontrollált, randomizált klinikai vizsgálatot végeztek, az 1997-ben publikált DIG- (Digitalis Investigation Group) tanulmányt (1). A vizsgálatba 6800, szívelégtelenségben szenvedő (LVEF ≤ 45%), szinuszritmussal jellemezhető beteget vontak be, amely nem igazolta a digoxin mortalitásra kifejtett kedvező hatását (34,8% vs. 35,1%), jóllehet alkalmazása mellett kismértékben, de statisztikailag szignifikánsan alacsonyabb volt a kórházi kezelések száma (64,3% vs. 67,1%). Fontos azonban megjegyezni, hogy a vizsgálat elvégzésének idejében a szívelégtelenség terápiájához a béta-receptor-blokkoló kezelés még nem tartozott hozzá, a betegek a vizsgálati készítmény mellett csupán diuretikum-, illetve ACE-gátló-kezelésben részesültek. A krónikus szisztolés szívelégtelenség kezelése azóta jelentősen átalakult, a béta-receptor-blokkolók, a mineralokortikoidreceptor-antagonisták, illetve a direkt vazodilatátorok rutinszerű alkalmazásával, valamint az eszközös kezelés bevezetésével jelentősen sikerült javítani e betegcsoport túlélését.
Ezekre az eredményekre támaszkodva a jelenlegi európai irányelvekben a digitálisz IIb ajánlási osztályként szerepel azok számára, akiknél a standard kezelés (ACE-gátló/ARB, béta-blokkoló, MRA) ellenére fennállnak a szívelégtelenség tünetei (2). A legutóbbi európai pitvarfibrillációs irányelv magas kamrafrekvenciájú pitvarfibrilláció és szívelégtelenség esetén I. osztályú ajánlásként javasolta digoxin alkalmazását béta-blokkoló kiegészítéseként, noha ebben az indikációban releváns, kemény végpontú randomizált vizsgálati eredmény egyáltalán nem áll rendelkezésre (3).
Digitálisz és mortalitás
Az elmúlt két évtizedben számos közlemény jelent meg, amelyek alapján kérdésessé vált, hogy a szívelégtelenség modern kezelésének kiegészítéseként alkalmazott digitálisznak bármilyen haszna volna, sőt egyes tanulmányok alapján felmerült, hogy a szívglikozidok alkalmazása negatívan befolyásolná a túlélést. Ezek az ellentmondásos adatok hívták életre azt a szisztematikus irodalomkutatást és metaanalízist, amelynek eredményeit munkacsoportunk közölte a European Heart Journal hasábjain (4). A tanulmányba olyan, 1993 és 2014 között, nemzetközi szaklapban megjelent vizsgálatok kerültek be, amelyek a digoxin összmortalitásra kifejtett hatásáról közöltek adatokat. A 19 bevont vizsgálatból 9 pitvarfibrillációban, 7 szívelégtelenségben, 3 pedig mind a két kórállapotban szenvedő betegek adatait dolgozta fel. A bevont vizsgálatokban összesen részt vevő 326 426 beteg klinikai változókra korrigált halálozási adatainak elemzése során emelkedett összmortalitás volt igazolható digoxinkezelés mellett [kockázati hányados (HR) 1,21, 95% megbízhatósági tartomány (CI) 1,07–1,38, p<0,01].
A 235 047 pitvarfibrilláló betegből álló alcsoportban 29%-kal volt magasabb a halálozás a digoxinterápiában részesülők esetén, mint a digitálisszal nem kezelt betegek körében (HR 1,29; 95% CI 1,21–1,39). A 91 379 szívelégtelenségben szenvedő beteg alcsoport-analízise során a digoxinkezeléshez köthető halálozási rizikó 14%-kal bizonyult magasabbnak (HR 1,14, 95% CI 1,06–1,22). Vizsgálatunkkal közel egy időben, két kisebb metaanalízis is megjelent (5-6), amelyek szinte azonos eredményre jutottak.
