A checkpoint inhibitorok hatásának genetikai háttere
Két Science-ben megjelent tanulmány elemzi, milyen genetikai okok állnak annak hátterében, hogy bár az immunterápia a legtöbbször hatástalan, néhány rákos beteg esetében drámai, sőt néha tartós eredményt ad.
A Dana-Farber Cancer Institute, a MIT és a Harvard rákkutatói két független kutatásban azonosították a checkpoint inhibitorok elleni rezisztencia genetikai mechanizmusát. Az Eliezer Van Allen által vezetett első kutatás előrehaladott veserákos betegek immunterápiájának klinikai vizsgálatán alapult, a második, Kai Wucherpfennig által vezetett vizsgálat melanóma-sejtek immunterápiával kapcsolatos rezisztencia-mechanizmusait tárta fel. A két vizsgálat egymástól függetlenül azonos eredményre vezetett: az immunterápia elleni rezisztencia a DNS sejten belüli csomagolásáért felelős kromatin-komplex (ennek rövidített elnevezése: SWI/SNF) fehérjéinek működésén múlik. A szorosan összecsomagolt DNS az egyes géneknél az SWI/SNF fehérjéinek hatására kinyílik, így lehetővé válik átírása, azaz a gén működése.
Allen és munkatársai azt vizsgálták, mi az oka, hogy egyes áttétes vesesejtes rákban (clear cell renal cell cancer/ccRCC) szenvedő betegek esetében eredményes az immun checkpoint inhibitorokkal (PD-1 gátlókkal) végzett kezelés, olyannyira, hogy néhány esetben a tumorregresszió tartósan fennmarad, azonban a betegek zöme esetében a kezelés hatástalan. A Genomic correlates of response to immune checkpoint therapies in clear cell renal cell carcinoma című tanulmányban a kutatók kifejtik: a ccRCC különbözik a többi immunterápiára jól reagáló tumortípustól (melanóma, nem-kissejtes tüdőrák, egy speciális kolorektális rákféle). Az utóbbi típusú tumorok sejtjei sok DNS-mutációt tartalmaznak, amelyek az elképzelés szerint neoantigénként működve segítik a beteg immunrendszerét a tumorok felismerésében és az immunvédekezés beindításában, ezzel szemben a veserák-sejtek kevés mutációt tartalmaznak, ennek ellenére néhány beteg esetében – még előrehaladott, áttétes betegségben is – immunterápiával jó terápiás választ lehet elérni.
A kutatók a probléma megfejtése érdekében 98, immunterápiával kezelt beteg tumormintája esetében végeztek teljes-exom DNS-szekvenálást. Az adatok elemzése révén kiderült: azok a betegek reagáltak a checkpoint inhibitorokra hosszabb progresszió-menetes túléléssel és hosszabb túléléssel, akik esetében a tumor nem rendelkezett a kromatin-komplex működését irányító egyik gén (PRBM1) működő példányával (a ccRCC-betegek 41%-a ilyen). A PRBM1 gén hiányában az immunrendszer aktiválásában részt vevő gének – köztük az IL6/JAK-STAT3 útvonal génjei – jobban át tudnak íródni, ami megmagyarázza ezen betegek jobb klinikai válaszát.
A másik vizsgálatban - A major chromatin regulator determines resistance of tumor cells to T cell–mediated killing – a kutatók a CRISPR/Cas9 génszerkesztő módszer segítségével fésültek át melanóma-sejteket, és keresték bennük azokat a genetikai változásokat, ami ellenállóvá teszi őket az immunrendszer fő tumorellenes eszközeivel, a T-sejtekkel szemben. A kutatók azt találták, hogy a kromatin-komplex egyes génjeinek inaktiválása teszi a melanóma-sejteket érzékennyé a T-sejtek hatására, és mint kiderült, ezek a gének megegyeznek az Allen és munkatársai által feltárt génekkel. Azok a melanóma-sejtek, amelyekben kikapcsolták ezeknek a géneknek a működését, érzékenyebbé váltak a T-sejtek által termelt interferon-gamma hatására is, ezért a kutatók úgy vélik, hogy e gének fehérjetermékei új célpontot jelentenek az immunterápia számára, ami így nagyobb betegpopuláció számára lehet majd hasznos.
