A checkpoint inhibitorok autoimmun mellékhatásai
Az új tumorellenes szerek autoimmun diabéteszt, vastagbél- és pajzsmirigygyulladást, limfocitás myocarditis-t válthatnak ki, írja a Science, azonban a folyamat mechanizmusának tisztázása segíthet az autoimmun betegségek jobb megértésében is.
Az amerikai onkológusokból és rákkutatókból álló immunterápiás társaság (Society for Immunotherapy of Cancer) éves konferenciáján beszélt arról Kevan Herold, a Yale University immunológusa és több más szakember, hogy egyes esetekben az igen ígéretes új tumorellenes szerek, a checkpoint inhibitorok autoimmun betegségeket váltanak ki. Mint arról a Science hírportálján Jennifer Couzin-Frankel beszámol, ahogy egyre több, checkpoint inhibitorral kezelt rákbeteg esetében jelentkezik autoimmun betegség (1-es típusú diabétesz, colitis, pajzsmirigygyulladás, myocarditis), a specialisták egyre nagyobb erőfeszítéseket tesznek annak érdekében, hogy meg tudják állapítani, mely betegek esetében a legnagyobb a mellékhatás jelentkezésének valószínűsége. Mint Herold kifejti: ezek a betegek az autoimmun folyamatok humán kísérleti alanyai.
Az immunológus beszámolója szerint néhány évvel ezelőtt találkozott az első olyan rákos beteggel, akinél a pár héttel korábban alkalmazott PD-1 receptorgátló antitestkezelés után 1-es típusú diabétesz alakult ki. Az autoimmun mellékhatás kialakulása utólag már nem meglepő, mondja Herold, hiszen a checkpoint inhibitorok a T-immunsejteket szabadítják fel a (tumorok kiváltotta) gátlás alól, és az így aktiválódott T-sejtek a rákos szöveten kívül a normális szöveteket is megtámadhatják.
Jelenleg 5 különféle PD-L1/PD-1 gátló tumorellenes szer van forgalomban, e szerek és az 1-es típusú diabétesz közötti kapcsolatra utaló jelek 2003 óta vannak, ekkor jelentette egy bostoni kutatócsapat, hogy a PD-L1/PD-1-hiányos genetikailag módosított egerek cukorbetegekké váltak. Egy klinikai vizsgálatban pedig, amelyben két checkpoint inhibitor kombinációjának hatását vizsgálták, két ember is elhunyt autoimmun szívbetegségben. Autoimmun kórkép kialakulását a későbbiekben nemcsak PD-L1/PD-1 gátló kezelés után, de a CTLA-4 T-sejt receptort gátló, másik típusú checkpoint inhibitorral történő kezelés után is kimutatták.
A checkpoint inhibitorral kezelt, autoimmun kórképpel jelentkező rákbetegek számának szaporodása miatt az USA akadémiai orvosi központjai együttműködésbe kezdtek, aminek az a célja, hogy az onkológusok minden olyan rákbeteget, akinél a kezelés után autoimmun kórkép alakul ki, jelentsenek. Heroldhoz eddig összesen 22 1-es típusú diabéteszes eset érkezett. A kardiológusok hasonló network-öt építenek Javid Moslehi (Vanderbilt University) vezetésével, ők a limfocitás myocarditis-eseteket gyűjtik. Mint mondják, a checkpoint inhibitorokat gyártó gyógyszercégek rendelkeznek a klinikai vizsgálatok során a betegektől összegyűjtött vér- és szövettani mintákkal és klinikai információkkal; ha a kutatók megkaphatnák ezeket az (anonimizált) adatokat és szövetmintákat, lehetőség nyílhatna az autoimmun mellékhatással kapcsolatos genetikus prediszpozíció, illetve biomarkerek kimutatására.
A kutatókat különösen az a lehetőség hozza lázba, hogy a checkpoint inhibitorok segíthetnének annak kiderítésében, hogy a PD-1 milyen módon vezet autoimmun betegség kialakulásához más betegek esetében. A Science Translational Medicine-ben e héten jelent meg egy tanulmány (Moufida Ben Nasr és munkatársai: PD-L1 genetic overexpression or pharmacological restoration in hematopoietic stem and progenitor cells reverses autoimmune diabetes), ami szerint 1-es típusú diabéteszes egerek meggyógyulnak, ha olyan őssejteket tartalmazó infúzióban részesülnek, amelyek overexpresszálják a PD-L1-et. Egyéb vizsgálatok kimutatták: 1-es típusú diabéteszes emberek esetében hibásak lehetnek a PD-L1-expressziót kontrolláló RNS-molekulák.
Az onkológusok hozzáteszik: a checkpoint inhibitorok látványos eredmények elérésére képesek, ezért meg kell találni azt a vékony ösvényt, amin haladva úgy használhatjuk őket a rákgyógyászatban, hogy nem okoznak autoimmun kórképeket.
