A CAR-T klinikai sikerei a valóság árnyékában
Szemléletváltást ígér a gyógyításban a kiméra antigénreceptorral felszerelt T-sejt, azaz a CAR-T-terápia. A technológia messze túlmutat azon a megszokott modellen, amikor a gyógyszeripar egy újabb molekulát vagy egy következő generációs biológiai terápiát kínál a klinikusoknak és a betegeknek. Alkalmazásának a rendkívül magas költségek szabnak határt.
Új perspektíva nyílt meg az orvostudomány több területén, amelyből Magyarországnak sem szabad kimaradnia – fogalmazott Nagy György, a Semmelweis Egyetem Reumatológiai és Immunológiai Klinikájának igazgatója egy minapi szakmai fórumot megelőző sajtótájékoztatón.
A CAR-T egy olyan élő, sejtes gyógyszerészeti eljárás, amely az emberi immunrendszer természetes adaptív kapacitását ötvözi a modern molekuláris géntechnológiával, és amely képes arra, hogy addig gyógyíthatatlannak vélt, sőt, kifejezetten élet-halál határán lévő hematológiai és autoimmun betegeknél érjen el tartós, gyógyszermentes remissziót – ismertette a professzor. A hazai ellátórendszer, a finanszírozási környezet és a szakpolitika ugyanakkor döntő válaszút előtt áll – ezért is szervezte a Bristol Myers Squibb a szakmai fórumot, ahol az is kiderült, hogy a terápia terjedésének és rutinszerű befogadásának gátat szabó magas törzskönyvezési és előállítási árak, a szigorú akkreditációs követelmények, az adminisztratív átfutási idők és a regionális lemaradás komplex feladatot jelentenek a szereplők számára.
Géntechnológiával átprogramozott immunsejtek
A CAR-T-sejtterápia lényege az emberi szervezet két kulcsfontosságú immunsejt-típusának, a T-lymphocytáknak és a B-lymphocytáknak a legelőnyösebb tulajdonságaiból gyúrt hibrid működési elv – magyarázta Nagy György. – Az adaptív immunrendszer működéséből ismert, hogy a T-sejtek rendelkeznek a leghatékonyabb sejtszintű ölőképességgel, ám a T-sejt-receptor korlátja, hogy önmagában nem képes tetszőleges, természetben előforduló struktúrákat közvetlenül felismerni a sejtfelszínen, mert kizárólag a más sejtek által előkészített és bemutatott antigéneket azonosítja. Ezzel szemben a B-sejtek és az általuk termelt immunglobulinok tetszőleges felszíni struktúrákhoz vagy fehérjékhez is rendkívül nagy specifikussággal tudnak kapcsolódni, ám a B-sejt maga nem rendelkezik azzal a közvetlen citotoxikus fegyvertárral, amellyel a célsejtet azonnal el tudná pusztítani.
A CAR-T-technológia a két sejt előnyeinek ötvözésével szakít ezzel a természetes korlátozással. A folyamat során a betegből leukaferezissel kinyert autológ T-sejteket laboratóriumi körülmények között, genetikai átprogramozással, viralis vektorok segítségével felruházzák egy szintetikus, mesterségesen konstruált receptorral. Az így létrehozott kiméra antigén receptor (CAR) sejten kívüli része egy B-sejt-eredetű felismerő struktúrából áll, amely képes felismerni a megcélzott tumoros vagy kóros sejtfelszíni struktúrát, mint amilyen a B-sejt-vonalra specifikus CD19 antigén. A receptor sejten belüli része pedig tartalmazza a T-sejt aktiváláshoz szükséges szignálátviteli részeket. Amikor a genetikailag módosított, visszainfundált CAR-T-sejt a szervezetben találkozik a célantigént hordozó sejttel, a szintetikus receptor azonnal közvetíti a hatékony citotoxikus jelet, így a T-sejt célzottan és kíméletlenül elpusztítja a kóros sejtet, miközben a szervezetben osztódásnak indulva tartós védelmet és immunológiai memóriát épít ki.
Gyógyszergyártó klinikusok
A kezelés során maga a klinikus válik a gyógyszeralapanyag-gyártási folyamat főszereplőjévé – mutatott rá Gergely Lajos hematológus, a Debreceni Egyetem Klinikai Központjának egyetemi docense arra, hogy miben tér el a CAR-T-terápia klinikai alkalmazása a hagyományos infúziós vagy tablettás gyógyszereléstől. A folyamat kezdő lépése, amikor a beteg saját sejtjeit gyűjtik be, egy rendkívül komplex autológ betegutat generál. A leukaferezissel kinyert fehérvérsejt-frakciót speciális laboratóriumba szállítják, ahol elvégzik a génátvitelt és a sejtek felszaporítását. Gergely Lajos kiemelte, hogy a gyártási folyamat a technológiától függően legalább tizenkét napot vagy akár két-három hetet is igénybe vehet, amely idő alatt áthidaló kezelést alkalmaznak.
A visszajuttatás előtt a páciens limfodepletáló kemoterápiát kap az immunrendszer elnyomására, teret biztosítva az új sejtek megtapadásához. Az infúzió beadása után szigorú intézményi megfigyelés szükséges a potenciális mellékhatások, például a citokinfelszabadulási szindróma vagy az idegrendszeri toxicitás azonnali felismerésére és elhárítására. A hematológus hozzátette, hogy a mellékhatások akár végzetes kimenetelűek is lehetnek.
Nem csodaszer, de életmentő lehet
A CAR-T terápia 2014-ben robbant, elsőként a hematológiai daganatok ellátásában – a gyermekkori refrakter T-sejtes és B-sejtes akut limfoblasztos leukémiában – érte el a legátütőbb eredményeket – idézte fel Gergely Lajos, aki kiemelte, hogy azokban a betegcsoportokban, ahol a korábbi, hagyományos kezelések után a várható túlélés alig érte el a 15 százalékot, a CAR-T terápiánál 50 százalékos hatékonyságot igazoltak.
A CAR-T terápia nem csodaszert minden betegségre, de a hematológiai daganatok egyes formáinál a tét nem a beteg életminőségének finomhangolása, hanem a kemény végpontú klinikai valóság, élet vagy halál kérdése – hangsúlyozta a Debreceni Egyetem docense, ugyanakkor elmondta azt is, a nemzetközi hatóságok sorra törzskönyvezték a készítményeket a felnőttkori diffúz nagy B-sejtes limfóma, a köpenysejtes limfóma, valamint a myeloma multiplex indikációiban egyaránt. Ezeknél a betegségeknél a CAR-T-terápia az egyetlen lehetőség a tartós, progressziómentes túlélésre.
Bár a CAR-T-terápia a hematológiából indult, a legizgalmasabb tudományos áttörések napjainkban a súlyos, terápiára rezisztens autoimmun kórképek területén zajlanak – vázolta a jövő felhasználási területeit Nagy György, aki azt is hangsúlyozta, hogy az immunológia az elmúlt hat-hét évtizedben belopózott az orvostudomány minden ágába. Az autoimmun kórképekben a CAR-T nem csupán az ellenanyag-termelés átmeneti csökkentését hozza el, hanem képes az immunrendszer valódi újrahangolására. A hagyományos biológiai terápiák alapvető korlátja ugyanis az, hogy bár csökkentik a kóros B-sejtek számát, az eliminálás nem teljes körű, így a kezelések abbahagyásakor a betegség visszatér. Ezzel szemben a CAR-T-sejt sokkal hatékonyabban pusztítja el a beteg sejteket, a maradékkal pedig az immunrendszer már elbánik, így a visszatérő sejtek már egészségesek lesznek.
Látványos áttörések, jövőbe mutató útvonalak
A világ első nagy autoimmun CAR-T-áttörése egy húszéves, rendkívül súlyos, halmozott kezelésekre rezisztens szisztémás lupus erythematosusban szenvedő fiatal nőbeteg esete volt, aki CD19-targetált CAR-T-kezelést kapott. A terápia hatására az autoantitest-szintek teljesen eltűntek, a beteg immár több mint öt éve teljesen gyógyszermentes, tünetmentes, és semmilyen tünetet nem mutat. A nehezen kezelhető, gyógyszerrezisztens rheumatoid arthritisben szenvedő betegek körében, akik a betegcsoport húsz-harminc százalékát teszik ki, hazánkban is folynak klinikai vizsgálatok. Beszámolt egy 70 éves hazai férfi betegükről is, akinél a kezelés hatására mind a hematológiai limfóma, mind a reumatoid artritisz teljes, gyógyszermentes remisszióba került klinikai vizsgálat során. A szisztémás szklerózis esetében, amely a bőr és a belső szervek fibrotikus, kötőszövetes átalakulásával jár, a legújabb kísérletes kezelések során a betegség progressziójának szignifikáns lassulását és a bőrpanaszok látványos javulását tapasztalták.
A technológia emellett új fejlesztési útvonalakon halad tovább, melyek közül Nagy György az úgynevezett in vivo CAR-T-platformokat emelte ki. Ennél az új eljárásnál nincs szükség a beteg vérének kinyerésére és hetekig tartó külső laboratóriumi sejttenyésztésre, mert a páciens egyetlen injekciót vagy infúziót kap, amelyben a hordozóvektor a szervezetben keringő T-sejteket közvetlenül helyben alakítja át CAR-T-sejtekké. Ez a megközelítés nagyságrendekkel egyszerűbbé, gyorsabbá és olcsóbbá teheti a kezelést, megszüntetve a hosszas gyártási várakozási időt, bár a folyamat pontos belső kontrollja még további kutatásokat igényel.
Törzskönyvezéstől a betegágyig
A CAR-T-terápia széles körű elterjedésének legfőbb gátja úgy globálisan mint idehaza a terápia rendkívül magas ára. A kezelés kifejezetten drága, százmillió forintos nagyságrendet képvisel. A szakértők ugyanakkor felhívták a figyelmet arra, hogy ezek a betegek a korábbi hatástalan kezelések során gyakran 40-50 millió forintnyi terápiás költséget emésztenek fel eredménytelenül, így az egészséggazdaságtani számításoknál a teljes betegút halmozott terheit kell mérlegelni.
A megjelent Európai CAR-T Térkép adatai szerint ugyanakkor aggasztó regionális különbségek mutatkoznak a minősített centrumok lefedettségében. Míg Ausztriában 10, Szlovákiában öt, Lengyelországban pedig négy akkreditált centrum működik, addig Magyarországon jelenleg mindössze két aktív centrumban, a Dél-pesti Centrumkórházban és a Debreceni Egyetemen végeztek ilyen kezelést, évente mindössze hat-hét esettel. Gergely Lajos hangsúlyozta, hogy míg más országokban az Európai Gyógyszerügynökség törzskönyvezése után a méltányossági kérelmeket akár tizenkét órán belül jóváhagyják, nálunk a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelőnél négy hónap után sem születik döntés. Amikor pedig a NEAK az egyedi méltányosság keretében pozsonyi, zágrábi vagy milánói klinikákon engedélyezi a kezelést, az állam a hazai költségek kétszeresét fizeti ki a külföldi centrumoknak, miközben az időveszteség miatt a beteg állapota végzetesen leromolhat.
Ahhoz, hogy Magyarország felzárkózzon a régió átlagához, a szakmai fórum előadói szerint átfogó intézményi reformra van szükség. Mivel a kezelés során minden egyes CAR-T-termékre külön akkreditálni kell a centrumot, a terápia kizárólag szigorúan ellenőrzött őssejt-transzplantációs háttérrel végezhető. A magyar szakma kifejezett célkitűzése, hogy a jelenlegi két helyszín mellett legalább öt regionális CAR-T-kezelőcentrum működjön az országban, lefedve a budapesti felnőtt- és gyermekcentrumokat, a László Kórházat, valamint a debreceni, szegedi és pécsi egyetemi régiókat. Gergely Lajos becslése szerint az összes meglévő hematológiai indikációban évente 100-120 beteg igényelne kezelést, az ellátás 30-40 beteggel már azonnal el tudna indulni, míg az autoimmun indikációk belépésével ez a betegkör a jövőben tovább bővülhet.
Az ellátási költségek drasztikus csökkentésének és a kapacitások bővítésének leghatékonyabb eszköze a zárt rendszerű, akadémiai, házon belüli gyártás meghonosítása lehet. A DPC-ben uniós pályázati forrásból már kiépült és akkreditációt nyert egy olyan modern laboratóriumi infrastruktúra, amely zárt rendszerű bioreaktorokkal és fagyasztó tárolókkal készen áll a házon belüli CAR-T-előállításra. A saját laboratóriumi gyártással a kezelés fajlagos költsége a kereskedelmi ár töredékére lenne csökkenthető.
A CAR-T-sejtterápia nem a távoli jövő ígérete, hanem a jelen orvosi valósága, és bár a hazai a szakemberek négy éve folytatnak tárgyalásokat a NEAK-kal a befogadásról, de az innovatív terápiák befogadása továbbra is rendkívül lassú, pedig a transzparens finanszírozás lehetőségének megteremtésével a magyar betegek is nagyobb eséllyel jutnának hozzá az életmentő terápiához.
