A biszfenol-A potenciális szerepe az autoimmunitás patogenezisében

A BPA endokrin diszruptor funkciója széles körű vizsgálatok tárgyát képezte és képezi, és több közlemény is beszámolt arról, hogy a BPA befolyásolhatja a perinatális, valamit gyermek- és felnőttkori egészségi állapotot. A BPA képes kötődni az ösztrogénreceptorokhoz, ahol agonista és antagonista hatást egyaránt kifejthet. Ezen túlmenően kapcsolódik az aril-hidrokarbon receptorokhoz is, ami egy sor nem kívánt endokrin hatáshoz vezet.

A BPA ezen kívül kedvezőtlenül befolyásolja az idegrendszer működését, különösen ami a magzati agyfejlődést és a neurodegeneratív betegségek kialakulását illeti.

A közlemény szerzői a BPA-expozíciónak az autoimmun kórképek kialakulásában betöltött szerepével kapcsolatos adatokat tekintik át.

A BPA és az autoimmunitás

A BPA még megfelelő biotranszformáció mellett is felszabadulhat a szervezetben, mely fokozott immunreaktivitáshoz és autoimmunitás kialakulásához vezethet. Emellett a keringő immunkomplexek hepatikus clearance-ében környezeti vegyi hatásokra bekövetkező zavar is autoimmunitást indukálhat. Az összefüggést jelzi az is, hogy kóros laboratóriumi májparaméterek mellett nagyobb az autoimmun betegségek előfordulási gyakorisága.

Egyre több bizonyítékkal rendelkezünk arra vonatkozóan, hogy a fokozott toxikus terhelés csökkenti a hepatikus toleranciát, ami a veleszületett és adaptív immunválasz fokozott aktivációjához és autoimmun betegség megjelenéséhez vezet. A magasabb BPA-koncentrációk emelkedett májfunkciós paraméterekkel társulnak.

Az autoimmun patofiziológia egyik lehetséges héttere, hogy a BPA megzavarja a citokróm P450 enzim működését. A citokróm P450 (CYP) monooxigenázok alapvető szerepet játszanak a máj és más szövetek funkciójában, és részt vesznek a szerves vegyületek oxidációjában, valamint a gyógyszerek és xenoösztrogének bioaktivációjában. A CYP-aktivitás elengedhetetlen a xenoösztrogének inaktív metabolitokká alakításában. A CYP hepatikus biotranszformációjának zavara összefüggést mutat az autoimmunitás ROS- (reactive oxygen species, reaktív oxigéngyökök) patofiziológiájával. A ROS hatására autoreaktív molekulák indukálódhatnak, melyek közrehathatnak mind az autoimmunitás kialakulásában, mind annak fennmaradásában. A fokozott ROS-termelődés bizonyítottan elősegíti az autoimmunitás megjelenését.

A BPA és a prolaktinszintézis

Bár a prolaktin hormon elsősorban a tejelválasztásban betöltött funkciójáról ismert, alapvető szerepet játszik az immun- és gyulladásos válaszok modulálásában is. A prolaktin fontos az szerepét bizonyították az antigének prezentálásában, valamint a fő hisztokompatibilitási komplex (MHC, mains histocompatibility complex) elleni válasz indukálásában, mely az autoimmunitás lényeges eleme.

A hyperprolactinaemia és autoimmunitás közötti összefüggések elemzése során emelkedett prolaktinszinteket találtak szisztémás lupus erythematosusban (SLE), 1-es típusú cukorbetegségben, Hashimoto-betegségben, Addison-kórban és coeliakiában.

A BPA endokrin diszruptor hatást fejt ki az agyalapi mirigy laktotróf sejtjeire. A BPA ily módon a prolaktin immunstimulációs válaszának fokozása révén bír potenciális befolyással az autoimmun kórképek aktiválódására. Az adatok meggyőzően jelzik, hogy a BPA a prolaktinfelszabadulás serkentésén, majd az immunstimuláns hatás erősítésén keresztül hajlamosít autoimmun patofiziológiára.

A BPA és az ösztrogének aktiválódása

A BPA prolaktinfelszabadulásra kifejtett hatásán túl közvetlenül is befolyásolja az immunsejtek jelútjait, ezáltal az immunválaszokat. A BPA az ösztrogén hatását utánozza a szervezetben, melynek jelentősége abban áll, hogy összefüggés igazolódott a keringő ösztrogén szintje és a fokozott immunaktivitás között. Epidemiológiai adatok azt is bizonyítják, hogy az autoimmun kórképek prevalenciájának kifejezett emelkedése részben a környezeti ösztrogénekre (xenoösztrogénekre) vezethető vissza.

Összefoglalva, az ösztrogénaktivitás sokféle és komplex modulátoros és stimulátoros mechanizmusokon keresztül befolyásolja az immunrendszer működését.

A BPA és a citokinek expressziója

A citokinekről bebizonyosodott, hogy kulcsszerepet játszanak az autoimmun kórképek patogenezisében. A citokinek eltolódása a Th-1/Th-2 dominancia és az IL-17/IL-23 (Th-17) tengely felé jelentősen közrehat az autoimmunitás modelljének kialakulásában és a szervezet saját magával szembeni toleranciájának lerombolásában. A BPA-ról bebizonyosodott, hogy befolyásolja a dentritikus sejtek differenciálódási folyamatait, mely patológiai folyamatok nélkül is az immunrendszer akaratlan aktiválódásához vezet, ezáltal elősegíti a T-sejtek és a citokinprofilok kóros polarizációját és az immunrendszer túlhajtott állapotba tolódását.

Állatkísérletes adatok tanúsága szerint a BPA-expozíció elősegíti a citokinprofil gyulladásos állapot felé tolódását, potenciálisan autoimmun betegség kialakulásával.

A BPA és a lipopoliszacharidok által indukált nitrogénmomoxid-termelés

A lipopoliszacharidok (LPS) bakteriális transzlokációja hatására aktiválódhatnak a gyulladásos válasszal, illetve az autoimmun válaszreakciók patofiziológiájával összefüggő oxidatív és nitrózamin stresszutak. A BPA közvetlen hatást gyakorol e jelutak LPS-aktivációjára, és a BPA-nak az LPS-aktivációra kifejtett hatása hasonlóképpen szerepet játszhat a kóros immunreaktivitás kialakulásában. Ezen túlmenően, az LPS-indukált gyulladásos reakciók csökkent aktivációjáról is kimutatták, hogy mérsékli az autoimmun citokin- és kemokinexpozíció gyulladásos következményeit.

A BPA hatása az antigénprezentáló sejtek reaktivitására

Az antigénprezentáló sejtek – mint amilyenek például a dendritikus sejtek és a makrofágok − potenciális szerepet játszhatnak a BPA és az autoimmun reaktivitás közötti összefüggésekben. A dendritikus sejtek fontos antigénprezentáló sejtek, melyeknek kritikus szerepük lehet az adaptív immunitásban azáltal, hogy képesek aktiválni a naïv T-sejteket, melyek aztán túlzott funkciójuk révén erősíthetik az autoimmun aktivitást. A dendritikus sejtek elősegítik a Th-1, Th-2 vagy Th-17 sejtek expresszióját, ami aztán bekapcsolhatja az autoimmun gyulladásos kaszkádot.

A nitrogén-monoxid felszabadulásának makrofágok általi modulációja ugyancsak alapvető jelentőségű az apoptózis és a T-sejt-differenciálódás szabályozásában, mely az autoimmun betegségek progressziójához vezethet.

A BPA hatásai az immunglobulinok aktivitására

A BPA-hoz hasonló endokrin diszruptorok által előidézett fokozott immunglobulin-reaktivitás aggodalmakat vethet fel az autoimmun immunpatológiával összefüggő immun hiperaktivitásra vonatkozóan. Az immunglobulinok aktiválódása a B-regulátor (Breg) sejtek aktiválása révén potenciálisan elősegíthet gyulladásos és gyulladásellenes folyamatokat egyaránt. Egy nemrégiben nyilvánosságra hozott egérkísérlet adatai arra utalnak, hogy amennyiben a B-sejtek expressziója az IL-10-termelés felé tolódik el, úgy ez szuppresszív hatást gyakorol a gyulladásos válaszra. Az IgE-termelő B-sejtek serkentése azonban közvetlen szerepet játszik a gyulladásos válasz elősegítésében, valamint a háttérben álló gyulladásos állapotok többségével (például az allergiás és autoimmun kórállapotokkal) összefüggő immun upregulációban.

Egy közelmúltban végzett vizsgálat azt jelezte, hogy a BPA közvetlenül befolyásolja azt, hogy az immunglobulin-expresszió gyulladásos IgE-válaszba menjen át, ezáltal potenciálisan elősegíti a gyulladásos kaszkád beindulását autoimmunitásban, ami allergiás állapotok és autoimmun reakciók megjelenésében nyilvánulhat meg. Az emelkedett IgE-szintek direkt szerepet játszhatnak az autoimmunitásban megfigyelhető gyulladásos válaszreakciók erősítésében.

Következtetések

Az autoimmun betegségek előfordulása világszerte emelkedik, és még ma is széles körben használunk BPA-tartalmú termékeket, ezért meg kell vizsgálnunk azt a veszélyt, melyet a BPA jelent az autoimmun betegségek kialakulása szempontjából. Bár nem rendelkezünk specifikus bizonyítékokkal, melyek alapján egyértelmű korrelációt mondhatnánk ki a BPA-expozíció és a humán vagy állati autoimmun kórállapotok között, az autoimmun patofiziológiában szerepet játszó mechanizmusok jelentős része a BPA-expozíciónak tulajdonítható immunreaktivitásban is fennáll. További kutatások szükségesek az autoimmun betegségek és a BPA-expozíció potenciális korrelációjának tisztázására.

(Forrás: Kharrazian D. The potential roles of bisphenol A (BPA) pathogenesis in autoimmunity. Autoimmune Diseases. doi.org/10.1155/2014/743616)