A 24 órás vérnyomás-szabályozás cirkadián mechanizmusainak klinikai jelentősége

Normotenziós és szövődménymentes hipertenziós személyeknél a vérnyomás 24 órás ciklikus ingadozásának jellegzetessége, hogy az éjszakai alvásból való ébredés előtti kissé megemelkedik, a reggeli ébredés kapcsán jelentős emelkedés következik be, majd két napközbeni csúcs észlelhető: az első az ébredés után 2-3 órával, a második (jelentősebb) csúcs pedig a középső vagy késői aktivitási periódusban. A délután közepe táján egy kisfokú nadír észlelhető, majd alvás közben a szisztolés vérnyomás (SBP, systolic blood pressure) és kisebb mértékben a diastolés vérnyomás (DSP, diastolic blood pressure) az ébrenléti átlagértékekhez képest 10-20%-kal csökken. A fenti ritmus a normotenziós és a hipertenziós személyeknél egyaránt általánosan érvényes, ugyanakkor az életkortól függően, illetve a férfiak és nők között mennyiségi különbségek mutatkozhatnak. Jól ismert, hogy a vérnyomásváltozásokat a ciklikus környezeti változások (hőmérséklet, páratartalom, zaj, fény) és életmódbeli tényezők (pl. étkezés, folyadék- és sóbevitel, stimuláns szerek szedése, emocionális/mentális stressz, fizikai aktivitás intenzitása) is befolyásolják. Egyelőre azonban viszonylag keveset tudunk az endogén cirkadián ritmus regulációs szerepéről, noha ezt is figyelembe kellene venni a vérnyomáscsökkentő gyógyszerek felírásakor és a gyógyszerszedés időzítésekor.

A cirkadián ritmus szabályozásának központja a hypothalamusban található nucleus suprachiasmaticus, mely cirkadián időstruktúra (CTS, circadian time structure) révén, 24 órás ciklikus transzkripciós-transzlációs feedback mechanizmuson keresztül irányítja az élettani folyamatok napszaki ingadozását. A cirkadián ritmusban jelentős szerepet játszanak bizonyos gének, például a CLOCK gén, mely a BMAL1-gyel komplexet alkotva vesz részt a folyamatban. A CTS hierarchikusan szervezett: a nucleus suprachiasmaticus humorális, endokrin és neurális jelek segítségével szabályozza a perifériás sejtekben, szövetekben és szervekben lévő oszcillátorok és ezen keresztül gyakorlatilag az összes szerv és szervrendszer működését.

Mivel a centrális és perifériás oszcillátorok veleszületett periódusa nem teljesen fedi a pontosan 24 órás ciklusokat, a ciklikus időzítésben, az endogén CTS szinkronizálásában nagy szerepet játszik a fény és sötétség 24 órás váltakozása. A biológiai óra beállításának jelentős tényezője a melatonin. E hormon kizárólag az éjszakai sötétség alatt termelődik, ennek megfelelően koncentrációja az éjszakai alvás alatt éri el a csúcsértékét, míg a napközbeni aktivitás során a kimutathatósági szint alá csökken. Ennek megfelelően történik a nucleus suprachiasmaticus és az ez alá rendelt perifériás órák periódusainak szinkronizációja, melynek célja optimális biológiai hatékonyság elérése a nappali ébrenlét óráiban, illetve a nyugalomhoz a és regenerálódáshoz szükséges feltételek biztosítása az éjszakai alvás alatt.

A vérnyomást szabályozó cirkadián mechanizmusok klinikai jelentősége

A 24 órás vérnyomás szabályozásában részt vevő központi idegrendszeri, endokrin, endothelialis, renális hemodinamikai stb. komponensek csúcsideje főként az éjszakai alvás közepe tájára, illetve a nappali ébrenlét első óráira tehető. Az a megfigyelés, hogy a különböző thromboticus, ischaemiás, haemorrhagiás és arrythmiás epizódok leginkább a reggeli órákban következnek be az átlagpopuláción belül, arra utalnak, hogy a fent vázolt egyéni endogén ritmus valóban trigger szerepet játszat ezen epizódok létrejöttében. Egyre inkább bizonyítottnak látszik, hogy a hagyományos hosszú hatású vérnyomáscsökkentő gyógyszerek antihipertenzív hatása függ – gyakran igen nagymértékben – a gyógyszerszedés cirkadián idejétől.

Ennek megfelelően ezeket a szereket – és ezen belül is különösen azokat, melyek direkt vagy indirekt módon a szimpatikus idegrendszerre vagy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszerre (RAAS) fejtik ki hatásukat (pl. alfa-blokkolók, béta-blokolók, kalciumcsatorna-blokkolók [CCB, calcium channel blocker], angiotenzinkonvertáló enzim inhibitorok (ACEI, angiotensin converting enzyme inhibitor] és angiotenzinreceptor-blokkolók [ACEI, angiotensin converting enzyme inhibitor]) − inkább lefekvés előtt kell bevenni. Több klinikai vizsgálat − többek között a HOPE és a MAPEC − azt igazolta, hogy az egy vagy több hagyományos hosszú hatású vérnyomáscsökkentő szerből álló terápiás séma lefekvéskor történő alkalmazása jobb 24 órás vérnyomáskontrollt biztosít, és nagyobb védelmet nyújt a nemfatális és fatális stroke, a kardiális és egyéb kardiovaszkuláris események előfordulásával szemben, mint a hagyományos reggeli kezelési stratégia. A MAPEC volt az első olyan prospektív vizsgálat, melyet specifikusan annak a hipotézisnek a bizonyítására terveztek és folytattak le, hogy a lefekvéskor alkalmazott kronoterápia (BTCT [bedtime chronotherapy]: egy vagy több hosszú hatású vérnyomáscsökkentő szer teljes dózisa) jobb 24 órás vérnyomáskontrollt biztosít és hatékonyabban csökkenti a kardiovaszkuláris kockázatot, mint a hagyományos reggeli terápia (CMTT, concentional morning time therapy). Ebben a vizsgálatban normotenziós és tartósan hipertenziós betegeket (ez utóbbiba beletartoztak a krónikus vesebetegségben és a 2-es típusú diabéteszben szenvedők is) randomizáltak CMTT-re vagy BTCT-re, és a betegeket mediánértékben 5,6 éven át követték nyomon. Ahogyan az várható is volt, BTCT mellett szignifikánsan alacsonyabb volt az alvás közben meghatározott átlagos vérnyomás, és jelentősebb volt a vérnyomás alvás közbeni csökkenése, mint a CMTT-re sorolt betegeknél. Ennél is fontosabb megfigyelés volt, hogy a CMTT-hez képest a BTCT kifejezettebben csökkentette a kardiovaszkuláris kockázatot – ezen belül a kardiovaszkuláris események (kardiovaszkuláris halálozás, myocardialis infarktus, ischaemiás és haemorrhagiás stroke) előfordulását.

A MAPEC vizsgálat másik fontos megállapítása volt, hogy az ambuláns vérnyomásmonitorozással meghatározott alvás közbeni átlagos SBP megbízhatóbban jelzi előre a kardiovaszkuláris kockázatot, mint a 24 órás vérnyomásprofil más jellemzői és paraméterei. A gyógyszeres kezelés mellett megfigyelt, ambuláns méréssel meghatározott vérnyomásváltozások mediánértékben 5,6 éves nyomonkövetése azt igazolta, hogy az alvás közbeni átlagos SBP minden 5 Hgmm-nyi csökkenése 17%-kal csökkentette a kardiovaszkuláris kockázatot. Ez BTCT-vel jóval könnyebben elérhető volt.

A feltételezések szerint a hagyományos formulában alkalmazott vérnyomáscsökkentő gyógyszerek lefekvéskor történő bevétele – a reggeli gyógyszerszedéssel összehasonlítva − jobban megfelel a cirkadián ritmust meghatározó tényezők napszaki változásainak. A MAPEC vizsgálat eredményei azt igazolják, hogy az optimálisan időzített, a cirkadián ritmushoz igazított vérnyomáscsökkentő kezelés lényegesen eredményesebben csökkenti a vérnyomást.

Forrás: Smolensky MH, et al. Circadian mechanisms of 24-hour blood pressure regulation and patterning. Sleep Med Review . 2016 Mar 2. pii: S1087-0792(16)00019-8. doi: 10.1016/j.smrv.2016.02.003. [Epub ahead of print]