A húgysav klinikai jelentősége napjainkban

A több mint két évszázada ismert köszvény esetében megfigyelték, hogy ezek között a betegek között gyakoribb a hipertónia, illetve a hipertóniások között gyakrabban alakul ki köszvény.

Az emelkedett húgysavszint olyan anyagcserezavart jelző indikátor, amelynek hátterében szív- és érrendszeri változások állhatnak. Az utolsó évtizedben újra és újra tanulmányozták az emelkedett húgysavérték klinikai jelentőségét. Számos nagy létszámú epidemiológiai tanulmány, metaanalízis utal arra, hogy a magas húgysavszint nemcsak típusos köszvényt okoz, hanem nagyon szoros kapcsolatban áll más betegségekkel; ilyen a hipertónia, a diabetes mellitus, a szívelégtelenség, a vesebetegségek és a metabolikus szindróma. A többszörös kockázati tényezőkkel végzett kontrollvizsgálatok során arra a következtetésre jutottak, hogy az emelkedett húgysavszint mind a kardiovaszkuláris betegségek, mind a vesebetegség önálló rizikófaktora lehet. Egyes betegségekkel a kapcsolat szorosabb, ezért a magas húgysav-koncentráció a hipertónia, az elhízás, a veseelégtelenség és a cukorbetegség prediktora lehet.

A hipertónia kialakulásakor fellépő magas húgysavszint a legvalószínűbben a vese érrendszerének érintettségét jelzi. Ez a véráramlás és mikrovaszkuláris keringés károsodásán keresztül szöveti iszkémiához vezet, ami az urát-transzport zavarát és következményesen a húgysavszint emelkedését okozza. A másik mechanizmust Rosivall és munkatársai az extracelluláris folyadéktér redukciójában látják.

Olyan prehipertóniás állapotokban, amikor mikroalbuminuria is jelen van, gyakoribb az emelkedett húgysavszint. Ennek a ténynek a fontosságát növeli, hogy ma már a mikroalbumin-ürítést a szív- és érrendszeri elváltozások jelző faktorának tartjuk, és nem a vesebetegség fokának a progresszióját látjuk benne. Állatkísérletekkel és sejtkultúrákkal végzett vizsgálatok során olyan mechanizmusokat fedeztek fel, amelyek a húgysav kóroki szerepét igazolhatják a kardiovaszkuláris és a vesebetegségek kialakulásában.

Az a megfigyelés, hogy az emelkedett húgysavszint gyakran megelőzi a hipertónia kialakulását, arra utal, hogy ez nem tekinthető egyértelműen a hipertónia következményének. Bonyolítja a helyzetet, hogy ez az összefüggés a bizonyítottan hipertóniások között is változó. Egyes vizsgálatok a kezeletlen hipertóniások között 40–60 százalékos előfordulást jeleztek, más vizsgálatokban azonban kisebb volt az előfordulási gyakoriság. A kezelt hipertóniások között ez az arány gyakran elérte az 50 százalékot is, különösen akkor, ha a terápia thiazid kombinációt is tartalmazott.

A világszerte növekvő hipertónia incidencia mellett az újabb megfigyelések a hiperurikémiások számának növekedését is jelzik. Elfogadott nézetek szerint az elhízás emelkedő gyakorisága és a fokozott fruktózterhelés fontos szerepet tölt be a hipertónia növekvő előfordulásában.

A fruktóz-anyagcserére az ATP gyors kiürülése jellemző, ami fokozza mind a húgysav képződését, mind pedig kibocsátását. Megfigyelések szerint a fokozott fruktózbevitel a hiperurikémia és hipertónia kapcsolatának szorosabbá válásával jár. Egyre több bizonyíték támasztja alá a magas húgysavszint szerepét a metabolikus szindróma kialakításában. Korábban a metabolikus szindrómánál megfigyelt hiperinzulinémiát az egyidejűleg észlelt magas húgysavszinttel hozták kapcsolatba, mivel a húgysav gátolja az inzulin renális kiürülését.

A hipertóniában gyakran kimutatható inzulinrezisztencia miatt a glükózfelvétel nehezített. E hatás jelentkezhet anélkül is, hogy a szérum glükóz, a GFR vagy a vese véráramlása jelentősebben megváltozna. Az inzulin nátrium-retineáló hatása kapcsolatos az intracelluláris pH-t növelő hatással is, aminek következtében a húgysav aktív reabszorpciója is nő. E kapcsolatok és mechanizmusok szerepelhetnek az inzulinrezisztencia és a hiperurikémia közötti összefüggésben.

A hipertónia és húgysav kapcsolatában az is lehetséges, hogy a húgysav-anyagcserében szerepet játszó egyes transzporterek vagy enzimek genetikai polimorfizmusa befolyásolja a vérnyomást – elsősorban fiataloknál. Így például a hipertónia összefüggésbe hozható a xantin-oxidoreduktáz polimorfizmusával. Az SLC2A9 egy újonnan azonosított fruktóz és húgysav transzporter, amelynek több genetikai polimorfizmusa a köszvény fokozott kockázatával jár. Mivel az SLC2A9 genetikai variációi a húgysavszint változékonyságáért csak részben felelősek, elképzelhető, hogy a magas húgysavszint nem közvetlen kóroki tényező a hipertónia kialakulásában.

Bizonyították, hogy az endotél-függő vazodilatáció magas húgysavszint esetén lényegesen kisebb mértékű. A kialakult endotél diszfunkció és az érfali simaizom proliferáció a NO-termelés csökkenésével az érfal strukturális károsodását eredményezi, és egyes szervekben – pl. vese – a funkció károsodásával is jár. Kísérletes és humán vizsgálatokban kimtatták, hogy a xantin-oxidáznak elsődleges szerepe van az erek falában kialakuló oxidatív stressz létrejöttében. A húgysavnak a szervezetben jelentős antioxidáns szerepe is van – antiinflammatórikus hatású, érfal- és sejtprotektív.

Mondhatjuk tehát, hogy ha a húgysav vérszintje egy optimális szint alatt van, akkor nem érvényesül az antioxidáns hatás, ezért növekszik a szív- és érrendszeri kockázat. Ugyanakkor, ha értéke meghaladja az optimális szintet, akkor a kockázat exponenciálisan nő. Van tehát egy normálisnak gondolt érték, egy terápiás célérték, amely egy U alakú görbén is ábrázolható.

Felmerül a kérdés, hogy egy bizonyos tényező kórokinak gondolt szerepének igazolásához, annak függetlennek kell-e lennie más tényezőktől? Erre válaszul már több vizsgálat is arra utalt, hogy a húgysavszint emelkedés közvetve és közvetlenül egyaránt elősegíti a vesebetegség és kardiovaszkuláris betegségek kialakulását. Yu és munkatársai igazolták köszvényes betegek vizsgálatai kapcsán, hogy e betegcsoportban 40 százalékos volt a veseelégtelenség, ugyanakkor véleményük szerint a húgysav nem szerepelt kóroki tényezőként, mivel betegeik nagy részénél magasvérnyomás állt fenn, ami sokkal gyakrabban oka a veseelégtelenségnek.

A nagy klinikai vizsgálatok között a NHANES I (National Health and Nutrition Examination Survey) volt az első, a teljes USA populációt reprezentáló vizsgálat, amelyben 5926 személynél a húgysavszintről is adatot nyertek. Bár az első értékelésnél csak a nők esetében találtak szoros kapcsolatot a kardiovaszkuláris események és az emelkedett húgysavszint között, az ezt évtizeddel követő újabb elemző publikáció – a hosszabb észlelési adatok birtokában – már a férfiaknál is kimutatta a szignifikáns összefüggést. Később egy másik vizsgálat során – SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly) – is igazolták, hogy a kiindulási húgysavszint független, szignifikáns kardiovaszkuláris prediktor.

A ROTTERDAM vizsgálatban hosszú éveken át nagy létszámú populáción ellenőrizték a húgysavszintet, és ezzel összefüggésben azt, hogy milyen gyakran fordul elő koronáriabetegség, stroke vagy infarktus.

A Framingham Heart Study-ban a húgysav nem szerepelt független kardiovaszkuláris kockázati tényezőként, mivel nem volt függetleníthető a hipertóniától, másrészt a vizsgált populáció szociális jellemzői is jók voltak (nagyrészt jó egészségi állapotú, a középosztályba tartozó személyek), nem úgy, mint a NHANES vizsgálatban. A Framingham tanulmányban ezzel magyarázták azt az észlelést, hogy itt nem lehetett értékelhető összefüggést felfedezni a szérum húgysav és a kardiovaszkuláris állapot között. .

A LIFE vizsgálatban (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study) a hipertóniások angiotenzin receptor blokkoló kezelése során az észlelt húgysavszint csökkenés összefüggést mutatott a kedvezőbb kardiovaszkuláris végpontokkal.

Azt is tudjuk, hogy a férfiaknál és nőknél definiált normális húgysavszintet ma már alacsonyabbnak gondoljuk, mint korábban.

Nagy kérdés, hogy kezelni kell-e viszonylag egészséges állapotban az embert, hogy a feltételezett kardiovaszkuláris károsodások – érrendszer, szív, vese vagy akár a hipertónia – kockázatától megvédjük. Erre a kérdésre ma az a helyes válasz, hogy ha magas húgysavszintet észlelünk, a magas kockázati tényezők ismeretében akkor is gondozásban és kezelésben kell részesíteni a személyt, ha semmiféle tünete vagy panasza sincs.

Ma már egységes nézet, hogy az emelkedett húgysavszint egyértelműen kardiovaszkuláris rizikónak tekinthető. Abban a vonatkozásban azonban, hogy a kialakult kardiovaszkuláris betegségben a magas húgysavszint ok vagy okozat, számos értékes, de még sok tudományos vitát kiváltó eredményt publikálnak jelenleg is, néha meglepő hatásokat jelezve.

Így például igen érdekes adatként értékelhető az a nemrégi vizsgálat is, amelyben juvenilis I. fokozatú hipertóniások kezelésére éppen allopurinolt alkalmaztak. Ez a kezelés a hipertóniát szignifikánsan csökkentő hatással járt, és ez a hipertónia patogenezisét illetően is érdekes kérdéseket vethet fel. Vannak más érdekességek is a húgysav szerepéről – például magas szintje mellett ritkább volt a Parkinson-kór előfordulása –, amelyek a húgysav metabolizmusnak és hatásainak újraértékelését is megkívánják.

Az utolsó tíz év nagy klinikai vizsgálatai bizonyítékokat szolgáltattak arra, hogy a magasabb húgysavérték olyan kóros jelenség, ami előrevetítheti káros kardiális és vaszkuláris folyamatok és események – infarktus, agyvérzés – kialakulását, és a hipertónia megjelenését is. Nem véletlen mindezek ismeretében, hogy az utolsó Magyar Kardiovaszkuláris Konferencia is számításba veendő kockázati tényezőként értékelte a húgysavszintet.

A húgysav kardiovaszkuláris kockázati kapcsolatairól, hipertóniát érintő és újraértékelt szerepéről számos tudományos vita zajlik jelenleg is; ebbe a sorba tartozik, hogy ez a kérdéscsoport éppen a Magyar Hipertónia Társaság ez évi, XVIII., december 1–4. között rendezendő Kongresszusán főtémaként szerepelt.