Új remény az Alzheimer-kór elleni küzdelemben
Egy teljesen új mechanizmusú, a GABA-receptorokat antagonizáló hatóanyag mutatott jó eredményeket állati modellszervezetekben.
A Proceedings of the National Academy of Sciences folyóiratban augusztus 6-án jelent meg a University of California, Los Angeles (UCLA) kutatóinak cikke, amelyben egy olyan, újonnan szintetizált molekuláról számoltak be, amely Alzheimer-kóros egér modellszervezeteken alkalmazva képes volt helyreállítani az állatok károsodott kognitív funkcióit. A DDL-920 kódnevű molekulában külön érdekesség, hogy teljesen másképp működik, mint a hatóságok által az Alzheimer-kór kezelésére nemrégiben engedélyezett gyógyszerek, például a lecanemab és az aducanumab, amelyek az agyban felhalmozódó káros fehérjeplakkok, lerakódások eltávolításával fejtik ki hatásukat. Míg a plakkok eltávolítása bizonyítottan lassítja a kognitív hanyatlás ütemét, nem állítja helyre a memóriát és a kognitív károsodásokat.
A marosvásárhelyi születésű dr. Istvan Mody, a kutatás vezetője szerint a már engedélyezett hatóanyagok “olyan agyat hagynak maguk után, amely talán plakkmentes ugyan, de nincsenek kijavítva azok a károsodások, amelyek a neuronok hálózatában és azok működési mechanizmusaiban keletkeztek”. Ezért a kutatók a mostani vizsgálatok során egy olyan molekulát kerestek, amely képletesen szólva vissza tudja kapcsolni az agy memória-hálózatának kapcsolóját.
Az agy a közlekedési jelzőtáblákhoz hasonlóan különböző ritmusban bocsát ki elektromos jeleket a különböző funkciók elindításához és leállításához. A gamma-oszcillációk a legmagasabb frekvenciájú ritmusok közé tartoznak, és kimutatták, hogy a kognitív folyamatok és a munkamemória - például a telefonszámok megjegyzésére szolgáló memória - alapjául szolgáló agyi “áramköröket” irányítják. A kutatók korábbi vizsgálatok eredményeiben azt figyelték meg, hogy a korai Alzheimer-kór tüneteivel, például enyhe kognitív károsodással küzdő betegeknél a gamma-oszcilláció intenzitása gyengülést mutatott. A gamma-oszcilláció felerősítésére korábban más kutatók is gondoltak már, például neuromodulációs technikákkal próbálták ezt stimulálni. A 40 Hz-es frekvenciájú - a macska dorombolásának frekvenciájához hasonló - auditív, vizuális vagy transzkraniális mágneses stimuláció az agyban lévő plakkok feloldására alkalmas is volt, de alkalmazásával számottevő kognitív javulást nem sikerült elérni.
A mostani kutatás során Mody és kutatócsoportja más szemszögből próbálta kezelni a problémát. Ha külső eszközökkel nem sikerült beindítani ezeket a “memória áramköröket”, talán van mód arra, hogy belülről, egy molekula segítségével indítsák be az oszcillációt. Egészen konkrétan olyan vegyületre volt szükségük, amely bizonyos gyorsan tüzelő neuronokat, az úgynevezett paravalbumin interneuronokat célozza meg, amelyek kritikus szerepet játszanak a gamma-oszcillációk és ezáltal a memória és a kognitív funkciók kialakításában. Ezekben az idegsejtekben azonban a GABA neurotranszmitterre reagáló receptorok fékpedálként működnek, hogy csökkentsék az ezen idegsejtek által gerjesztett gamma-oszcillációkat. A kutatócsoport ezért egy olyan hatóanyagot szintetizált (DDL-920), amely képes antagonizálni ezeket a receptorokat, és lehetővé teszi, hogy a neuronok erőteljesebb gamma-oszcillációkat tartsanak fenn.
Annak tesztelésére, hogy ez valóban a memória javulását eredményezi-e, a kutatók Alzheimer-kóros egér modellszervezeteket alkalmaztak, és a modell egereket, valamint vad típusú egereket alapszintű kognitív teszteknek vetették alá egy Barnes-labirintusban – ez egy vizuális nyomokkal körülvett, kör alakú platformon, amely egy menekülési lyukat tartalmaz. A labirintust annak mérésére használják, hogy a rágcsálók mennyire képesek megtanulni és megjegyezni a menekülési lyuk, a kijárat helyét. A kezdeti tesztek után a kutatók két héten keresztül naponta kétszer szájon át adták be a DDL-920-at az Alzheimer-modell egereknek. A kezelést követően az eredmények szerint az Alzheimer-kóros egerek a vad típusú egerekhez hasonló arányban tudták felidézni a labirintusban lévő menekülési lyukat. További pozitívum volt, hogy a kezelt egerek a kéthetes időszak alatt nem mutattak abnormális viselkedést, hiperaktivitást vagy más látható mellékhatást.
Mody elmondta, hogy bár a kezelés egereknél kétségtelenül hatékonynak bizonyult, sokkal több munkára van szükség annak megállapításához, hogy a kezelés biztonságos és hatékony lenne-e az embereknél is. Amennyiben a gyógyszer végül hatékonynak bizonyul, az olyan egyéb betegségek és egészségügyi állapotok kezelésében is szerepet játszhat, amelyekben a gamma-oszcilláció csökken, mint például a depresszió, a skizofrénia és az autizmus spektrumzavar.
Írásunk az alábbi közlemények alapján készült:
Breakthrough molecule reverses Alzheimer's symptoms
Irodalmi hivatkozás:
Wei, X., et al. (2024). A therapeutic small molecule enhances γ-oscillations and improves cognition/memory in Alzheimer’s disease model mice. Proceedings of the National Academy of Sciences. doi.org/10.1073/pnas.2400420121
