Keserűtudomány

A polimeráz-láncreakció (polymerase chain reaction, PCR), a génszekvenálás és a teljesgenom-asszociációs vizsgálatok (genome-wide association study, GWAS) feltalálása óta, különösen az elmúlt évtizedben felerősödött az ízérzékelésben részt vevő receptorok és ingerületátviteli folyamatok kutatása is, ami nemcsak az ízérzékeléssel kapcsolatos alapfolyamatok jobb megértését szolgálja, de a gyógyszerfejlesztésnek is új irányokat adott. A keserű, édes és umami ízt érzékelő receptorok ugyanis a G-protein-kapcsolt receptorok családjába tartoznak – a gyógyszerek harmada ilyen receptoron keresztül fejti ki működését –, és felszíni elhelyezkedésük miatt a szervezet belsejében lévő receptorokhoz képest könnyebben tanulmányozhatók. A G-protein-kapcsolt receptorok kutatásának fontosságát jelzi, hogy a 2012-es kémiai Nobel-díjat ilyen munkáért kapta Robert J. Lefkowitz és Brian K. Kobilka.

Keserűreceptorok

Az ízérzékelés kutatásán belül a legnagyobb teret a keserűt érzékelő receptorok (taste receptors type2, TAS2R) kutatása kapja, több okból is; egyrészt a keserű érzékelése a mérgek elkerülése miatt létfontosságú, másrészt talán ez okból is a többi íz érzékeléséhez képest a keserű érzékelése sokkal összetettebb, érzékenyebb, harmadrészt keserűreceptorokat a szájüregen kívül a szervezet egyéb helyein is találtak. Ez utóbbiak funkciója egyelőre teljes rejtély, még ötletek sem születtek arra vonatkozólag, hogy mi a funkciójuk a keserűreceptoroknak a herében, az agyban – a gyomor-bélrendszer vagy a tüdő keserűreceptorainak szerepével kapcsolatban már vannak találgatások (metabolikus folyamatok szabályozása, hörgőtágítás) (Gustatory and extragustatory functions of mammalian taste receptors. Physiol. Behav. 2011; illetve Bitter taste receptors on airway smooth muscle bronchodilate by localized calcium signaling and reverse obstruction. Nat. Med. 2011;16:1299-1304).

A vizsgálatok révén kibontakozó kép szerint a keserű íz érzékelésének hátterében álló genetikai apparátus még annál is komplexebb, mint amit a receptorok biokémiája alapján feltételeztek. Mint M. Ledda és munkatársai írják a Human Molecular Genetics című folyóirat januári számában (GWAS of human bitter taste perception identifies new loci and reveals additional complexity of bitter taste genetics): a keserű íz érzékelése és genetikája óriási egyéni variációt mutat. Az emberek többszáz féle, kémiailag igen különböző anyagot éreznek keserűnek, és ezt a sokféle molekulát összesen 25 féle receptorral érzékelik; a receptorok közül némelyik csak egyféle speciális anyagot köt meg, míg mások a molekulák széles skáláját érzékelik. A receptorszintű diverzitás éles ellentétben áll azzal, hogy valamennyi keserűreceptor ugyanazzal az egyféle jelátviteli mechanizmussal adja tovább az ingerületet, ami aztán azonos idegrendszeri útvonalon halad tovább. Ennek következtében valamennyi ismert keserű anyagnak egyféle keserű íze van, a különbség pusztán mennyiségi.

Bitter Database 550

A genetikusok körében élénk érdeklődést vált ki a keserű érzékelésének hátterében álló nagyméretű genetikai változatosság; ennek vizsgálatában két szintetikus molekulát használnak, a feniltiokarbamidot (PTC) és a 6-n-propiltiouracilt (PROP), amelyek egyesek számára keserűek, míg mások számára íztelenek (ez utóbbi csoport létezése az evolúciógenetikusok számára rejtély: ha a keserű érzékelése életfontosságú, hogyan terjedhetett el egy olyan génvariáns, amelynek hordozói nem érzékelnek bizonyos keserű anyagokat?). Azok között, akik keserűnek érzékelik a PROP-ot, vannak úgynevezett szuperízlelők is, akik számára ezek a molekulák különösen keserűek (a nők 35, a férfiak 15%-a). A PROP érzékelése és az alkoholfogyasztás között is találtak – fordított – összefüggést a kutatók: minél inkább keserűnek érzékeli valaki a PROP-ot, annál inkább kellemetlennek ítéli az etanolt.

A keserűség mérésében a láz- és fájdalomcsillapító, gyulladáscsökkentő hatású kinin a referencia-molekula: ennek a keserűségét tartjuk 1-nek, és a többi anyag keserűségét ehhez viszonyítjuk. Az eddigi ismeretek szerint a legkeserűbb molekula a helyi érzéstelenítő lidokain kutatásának melléktermékeként felfedezett szintetikus denatonium, aminek keserűindexe 1000; a denatoniumot ezért adalékanyagként használják pl. háztartási vegyszerekben, hogy elkerüljék azok véletlen fogyasztását, illetve terápiás felhasználása is van: ujjra, körömre kenhető formában a körömrágásról és ujjszopásról való leszoktatásban használják.

Az ember rendszerező hajlama mindenre kiterjed: a keserű anyagok online szabadon hozzáférhető könyvtárát (BitterDB: a database of bitter compounds) is elkészítették. A Bitter Database 550 molekulát tartalmaz (a keserű anyagok gyakran alkaloidok, terpének, flavonoidok, fenolok, szaponinok, katechinek, izothiocyanátok); mint összeállítói írják a Nucleic Acids Research című szaklapban, az élőlények számára alapvető fontosságú a keserű anyagok felismerése, mert azok gyakran mérgezőek a számukra – ezért a keserűérzékelés genetikájának tanulmányozása az evolúciógenetikusok számára is fontos eszköz.

Bioaktív peptidek

Azonban a keserű íz nemcsak azt kommunikálhatja, hogy az adott anyag mérgező, étkezésre alkalmatlan, hiszen felnőve sokan megtanulják szeretni a kávé, a kakaó vagy a sör keserű ízét. Az egyik specifikus élelmiszerkészítési módszer, a fermentáció során szándékosan állítanak elő ilyen ízt, ennek révén ugyanis keserű ízű peptidek keletkeznek (sör, sajt, szójaszósz, mizo). Bitter peptides activate hTAS2Rs, the human bitter receptors című cikkükben (Biochemical and biophysical researc communications) Kenji Maehashi és munkatársai a fermentáció során keletkezett keserű peptidek bioaktív hatásairól írnak: antihipertenzív (ACE-gátló), fájdalomcsillapító, immunmoduláns, antitrombotikus és koleszterinszint-csökkentő tulajdonságuk van. A keserű dipeptidek annál keserűbbek, minél erősebb az antihipertenzív hatásuk, míg az oligopeptidek esetén a keserűség és az ACE-gátló hatás között nem ilyen lineáris az összefüggés, azaz az oligopeptidek között keresik a kellően hatékony, de nem túl keserű vérnyomáscsökkentő gyógyszereket (a keserűségért és az ACE-gátló hatásért egyébként egyaránt e peptidek hidrofób C-terminálisa a felelős).

Ayana Wiener és munkatársai hozzáteszik: jelenleg nem tudjuk, hogy ezt az 550 féle, kémiai szerkezetében és fizikokémiai sajátságaiban igen különböző molekulát hogyan vagyunk képesek 25 féle receptorral érzékelni.

Az bizonyos, hogy valamennyi keserűreceptor G-proteinhez kapcsolt (G-protein-coupled receptor, GPCR), és mint a Nature-ben írják A. J. Venkatakrishnan és munkatársai (Molecular signatures of G-protein-coupled receptors), ha sikerülne megérteni ezen receptorok működését, az utat nyitna az altípus-specifikus és jóval hatékonyabb, személyre szabottabb gyógyszermolekulák tervezéséhez.

Az ízérzékelő receptorok kutatása során a közelmúltban napvilágra kerülő információk közül talán a legfurcsább az, hogy keserű, édes és umami érzékelő receptorokat találtak kísérleti állatok – egér – heréjében, és ezen receptorok blokkolása terméketlenné tette az állatokat (Genetic loss or pharmacological blockade of testes-expressed taste genes causes male sterility, PNAS, 2013. február).

A felfedezés új utakat nyithat a férfi-reprudukció kutatásában, írja Feng Li a Molecular Human Reproduction című folyóirat 2013. júniusi számában, és Taste perception: from the tongue to the testis című cikkében fel is vázol néhányat ezek közül.