Hogyan árt egy mutáció, hogy ha hasznos?
Mi az oka annak, hogy egyes mutációk betegséget váltanak ki az egyik genomban, míg jótékony a hatásuk egy másik szervezetben? A magyarázattal szolgáló Nature-cikk felhívja a figyelmet arra, hogy a genom alapvető tulajdonsága a komplexitás.
A Duke University School of Medicine és a Harvard Medical School kutatói azonosítottak egy mechanizmust, ami magyarázattal szolgál arra, hogy vannak mutációk, amelyek betegséget váltanak ki az egyik genomban, míg jótékony a hatásuk egy másik szervezetben. Nicholas Katsanis vezető szerző és munkatársai többezer emberi betegséget okozó mutációt hasonlítottak össze 100 állatfaj analóg DNS-szekvenciáival. Mint Identification of cis-suppression of human disease mutations by comparative genomics című munkájukban bemutatják, azok a mutációk, amelyek súlyos betegségeket váltanak ki az embereknél, benignusak lehetnek állatok esetén.
Mint Katsanis, a Duke Humán Betegségeket Modellező Központjának sejtbiológus igazgatója elmondja, ez a megfigyelés alapjában egyezik korábbi tudásunkkal, azonban a jelenség olyan mértékű, hogy a genetikusok mindenképpen magyarázatot akartak találni erre a nyilvánvaló rejtélyre. A kutatók ugyanis rengeteg olyan példára bukkantak, amikor egész fajoknak kellett volna súlyos betegségben szenvedniük, ehelyett kiváló egészségnek örvendtek. Azaz, teszi hozzá Katsanis, ha rájövünk, az állatok hogyan kerülik ki a súlyos genetikai mutációk pusztító hatását, az emberek gyógyításában is sokat léphetünk előre.
A kutatók először azt a hipotézist vették fontolóra, hogy sok mutáció esetén létezhet egy puffermechanizmus, azaz egy másik mutáció, ami megvédi az állatot a betegségokozó mutáció kártékony hatásától. E puffermechanizmus működését kétféleképpen is el lehet képzelni: a betegség elcsöndesítése létrejöhet ugyanannak a génnek egy további mutációja következtében, illetve a genomban elszórva bekövetkező, számos apró genetikai változás „védőpajzs-hatása” miatt.
A sejtbiológus hozzáteszi: az evolúció elmélete szerint léteznie kell ilyen védőpajzsnak, azonban eddig nem volt arról elképzelésünk, hogy az hogyan működhet; most már azonban rendelkezünk legalább részleges magyarázattal.
A kutatók betegségeket okozó missence mutációkat tanulmányoztak, amikor egy aminosav-kodon másik aminosavat kódoló kodonra változik, azaz olyan DNS-változásokat, amikor a nukleotidcsere aminosavcserét okoz, és ennek következtében az emberben betegség alakul ki. Feltérképezték azokat az aminosav-sorrendbeli változásokat is, amelyek mindig együtt jelennek meg a betegségokozó mutációkkal, így esélyesek a védelmező szerepre. Amennyiben egy faj az evolúció során elvesztette ezeket a „követő” változásokat, akkor a mutációtól is meg kellett szabadulnia, különben kihalt.
A hipotézis tesztelése érdekében a kutatók molekuláris eszközökkel azonosították a lehetséges követő aminosav-változások helyeit. Először is olyan mutáns proteineket hoztak létre, amelyek nem vagy rosszul működtek, majd további változtatások után azonosították azokat a módosulatokat, amelyekben helyreállt a funkció. Mint kiderült, lehetséges a mutációk hatásának kivédése egyetlen másik mutáció ugyanazon génen belüli létrehozása révén.
A szintetikus biológia, a genom-mérnökség fejlődése következtében napjainkban a kutatók emberi mutációk százait juttatják be más fajok genomjába, hogy ott tanulmányozzák azok hatásait, illetve hogy új gyógyszereket fejlesszenek ki, folytatja Katsanis. Azonban ez a megközelítés súlyos tévedéseket is eredményezhet, mivel a mutáció hatására a fehérje funkciójában bekövetkező változás függhet a humán genom által biztosított szélesebb kontextustól, figyelmeztet a sejtbiológus, és hozzáteszi: végre valóban méltányolni kezdhetjük az emberi genomra és általában a genomra jellemző fundamentális összetettséget. Korábban egyszerűen értékeltük a mutációk hatását, és azt gondoltuk, hogy a változás rossz, az pedig jó, ha nem történik mutáció – azonban mára kiderült, hogy mindez sokkal komplexebb. Jelenlegi számítógépeinkkel már képesek vagyunk arra, hogy kiszámítsuk a mutációk hatását úgy, hogy közben figyelembe vesszük a teljes genomot. Mindez a klinikai praxisban is fejlődést fog eredményezni, szögezi le Katsanis.
A tanulmány egy másik szerzője, Shamil Sunyaev, a Harvard Medical School orvosa az eredményekről beszámoló nyilatkozatban elmondta, hogy vizsgálatuk jól példázza a komparatív genomika és az evolúciós modellek hasznosságát az orvostudományi kutatásban, ugyanakkor azt is bizonyítja, hogy az orvosgenetikusok által összegyűjtött adatok arra is használhatók lehetnek, hogy segítségükkel jobban megértsük az evolúciót. Az orvostudományon és az evolúció kutatásán túl hasznos lenne, ha azokra a biokémiai mechanizmusokra is fény derülne amelyek a mutációk közötti interakciókért felelősek, mondta az orvosgenetikus.
