A tumorok növekedését gátló kapcsolót találtak az ELTE kutatói
A daganatok növekedéséért felelős egyik kulcsfontosságú molekuláris kapcsoló (TORC1) és a belső zsírsavszintézis kapcsolatát vizsgálták az ELTE Biológiai Intézet kutatói. A kutatás rávilágított, hogy egy bizonyos enzim gátlása olyan változásokat idéz elő a rákos sejtek anyagcseréjében, amelyek az inzulinszinttől függetlenül képesek megállítani a daganat növekedését. Eredményüket a Cell Death & Disease (Springer Nature) folyóiratban közölték.
A rosszindulatú daganatok egyik jellegzetessége, hogy „átprogramozzák” a saját anyagcseréjüket. Erre azért van szükség, hogy a sejtek felépítéséhez, növekedéséhez és a gyors osztódáshoz szükséges biomolekulák (például: nukleinsavak, fehérjék, lipidek) előállítása gyorsabb ütemben történjen. Nemcsak elszívják a tápanyagokat a szervezettől, hanem maguk a tumoros sejtek is felpörgetik a saját építőelemeik, például a zsírsavak gyártását (de novo lipogenezis). De vajon miért fokozzák a saját zsírsavszintézist, ha a véráramból is felvehetnék a szükséges zsírokat, azaz lipideket? Van-e ezeknek a helyben gyártott molekuláknak a felépítésen túl más, rejtett feladatuk is? Az ELTE TTK Molekuláris Tumorbiológia és Autofágia Kutatócsoport ezekre a kérdésekre kereste a választ.
A Takáts Szabolcs által vezetett kutatócsoport az ecetmuslica (Drosophila melanogaster) fejlődő szemében létrehozott daganatmodelleken végzett funkcionális genetikai vizsgálatokat. Ennek során a neutrális lipidek szintézisében részt vevő enzimeket genetikai úton gátolták, és megfigyelték a funkcióvesztés hatását. A kutatások során megállapították, hogy a zsírsavgyártás első fontos lépését szabályozó enzim, az ACC (Acetyl-CoA Carboxylase), elengedhetetlen a késői stádiumú tumorok gyors növekedéséhez.
A kutatócsoport tagjai a HUN-REN Szegedi Biológiai Kutatóközpont (SZBK) munkatársaival együttműködésben végzett részletes lipidelemzések során (lipidomikai analízis) kimutatták, hogy ha az ACC-enzimet gátolják, a daganatban drasztikusan megváltozik a zsírok és a belőlük felépülő lipidmolekulák összetétele. A helyben gyártott zsírsavak elfogynak, és helyüket a táplálékból vagy a gazdaszervezet szöveteiből származó, többszörösen telítetlen zsírsavak (PUFA) veszik át. Ez az átrendeződés pedig megváltoztathatja a sejtmembránok összetételét és működését.
„Eredményeink szerint az ACC-hiányos daganatokban a membránlipidek és a trigliceridek összetétele markánsan eltolódik. A szakirodalomból ismert, hogy a magasabb PUFA-tartalom érzékenyebbé teheti a sejteket az oxidatív stresszel összefüggő sejthalálra. Ez összefügghet az ACC hiányos tumorsejtek általunk is megfigyelt fokozott pusztulásával, ugyanakkor azt is fontosnak tartottuk, hogy találjunk a sejtekben olyan molekuláris kapcsolókat, amelyek kapcsolatot jelenthetnek a zsírsavak mennyisége és a tumorsejtek életképessége, és így a daganat növekedése között. Így kutatásunkban elsősorban a növekedést vezérlő jelátviteli folyamatok változását követtük nyomon”– mutatnak rá a szerzők.
A projekt egyik legfontosabb megállapítása, hogy a zsírsavszintézis zavara közvetlenül lekapcsolja a TORC1 (mechanistic Target of Rapamycin Complex 1) nevű fehérjekomplexet. Ez a komplex a sejtek növekedésének fenntartásában központi szerepet játszik, és eldönti, hogy a körülmények (tápanyagellátottság, hormonális környezet) alkalmasak-e a növekedésre és osztódásra. Ha a TORC1 jelátviteli komplex leáll, a sejt növekedése megtorpan, és beindulnak az önlebontó (a sejtes önemésztés, autofágia), illetve önpusztító folyamatok (programozott sejthalál, apoptózis).
„Bár a TORC1-ről jól ismert, hogy az elsődleges aktivátora az Inzulin/PI3K jelátviteli útvonal, a vizsgálat során bebizonyosodott, hogy ez a szabályozás az inzulin/PI3K jelátviteli útvonaltól függetlenül érvényesül: a TORC1 lekapcsolódása az ACC hiányában még az inzulin-útvonal mesterséges, genetikai módszerekkel történő aktiválásával sem volt helyreállítható. Ez alapján felmerült bennünk az az izgalmas lehetőség, hogy a zsírsavak az Inzulin/PI3K jelátviteltől függetlenül is hozzájárulhatnak a TORC1 aktivitásához, amelyet mindenképpen szerettünk volna megvizsgálni” – magyarázzák a kutatók.
