Tudomány
A riboszómák képe
2010. január 17. 09:33
.jpg)
Harminc éven belül hatodszor, hét éven belül harmadszor döntött úgy a kémiai Nobel-díjat odaítélő testület, hogy komplex biokémiai struktúrák szerkezetének krisztallográfiás vizsgálatát jutalmazza. A káliumcsatornák és az eukarióta RNS-polimeráz molekuláris anatómiájának földerítéséért 2003-ban, illetve 2006-ban kiosztott díj után a stockholmi döntés 2009-ben a riboszómák atomi szintű felépítését tisztázó röntgenkrisztallográfusokat állította a figyelem középpontjába, közülük is elsősorban az izraeli Ada Jonatot (angol átírással Yonath), az indiai születésű Venkatraman Ramakrisnant (Ramakrishnan) és az egyesült államokbeli Thomas Steitzet.
Mindhárom kutató egysejtű élőlények (archeonok és baktériumok) riboszómáit vizsgálta, eredményeik orvosi jelentősége mégis fölbecsülhetetlen – nem azért, mert az ember riboszómái ugyanolyanok, mint a baktériumokéi, hanem éppen azért, mert különböznek tőlük.
A riboszómákat – a fehérjeszintézis komplex katalizátorait és a transzláció specificitásának letéteményeseit – először a román George Palade írta le az 1950-es években elektronmikroszkópos vizsgálatok alapján. Nagyobbrészt RNS-ből, kisebb részben fehérjékből felépülő két alegységük általános molekuláris szerkezete már az 1970-es években ismertté vált. Pontos térszerkezetük földerítésére az ezredfordulóig kellett várni: ekkor hozták meg az áttörést azok a krisztallográfiai próbálkozások, amelyek 1980-ban, az izraeli Weizmann Intézetben kezdődtek azzal, hogy Jonat háromdimenziós kristályokat állított elő a (Geo)bacillus stearothermophilus baktérium riboszómájának nagyobbik alegységéből.
A biológiai makromolekulák térszerkezetének megismerésében az 1950-es évektől új korszakot nyitó röntgendiffrakciós vizsgálatok előfeltétele a vizsgálati anyag kristályosítása. Ez a feltétel a riboszómák esetében Jonatnak köszönhetően teljesült: az ő rehovoti csoportja, majd más kutatócsoportok az 1980-as években egymás után kristályosították különféle egysejtűek riboszómáit és riboszóma-alegységeit. A korai riboszómakristályokról azonban csak 10 Ĺ körüli felbontású röntgendiffrakciós felvételeket lehetett készíteni, s ekkor még e struktúrákra vonatkozóan a kristálytani fázisprobléma is megoldásra várt.
A súlyos technikai nehézségek leküzdése után 2000-ben jelentek meg azok a közlemények, amelyekben a Yale Egyetem Steitz vezette csoportja a Haloarcula marismortui nagyobbik riboszóma-alegységének 2,4 Ĺ felbontású, a cambridge-i MRC Molekuláris Biológiai Laboratórium Ramakrisnan vezette csoportja a Thermus thermophilus kis riboszóma-alegységének 3,0 Ĺ felbontású röntgendiffrakciós felvételéről számolt be. Ezek az eredmények már lehetővé tették teljes riboszómák atomi mélységű modellezését. Ettől kezdve a krisztallográfusok érdeklődése a működő riboszómák felé fordult, hogy mozzanatról mozzanatra tisztázhassák az RNS- és a fehérje-alkotórészeknek a katalitikus lépésekben való részvételét és azt a molekuláris koreográfiát, amelynek a transzláció pontossága köszönhető.
A ma ismert antibiotikumok mintegy fele legalább részben a bakteriális riboszómák működésének specifikus gátlásával fejti ki hatását. A díjazottak számos röntgendiffrakciós felvételt készítettek ezeknek az antibiotikumoknak a riboszómákkal alkotott komplexeiről. Az aminoglikozidok (pl. streptomycin, tobramycin, paromomycin) és a kisebb riboszómaalegység kölcsönhatását főként Ramakrisnan csoportja, a makrolidok (pl. erythromycin, azithromycin), fenil-propanoidok (chloramphenicol), oxazolidinonok (linezolid) kölcsönhatását a H. marismortui, illetve a D. radiodurans nagy riboszóma-alegységével Steitz, illetve Jonat csoportja tárta fel.
Dán kutatók Jonat felvételeiből kiindulva hat új kloramfenikolanalógot szintetizáltak, s az új molekulák egyike in vitro egy nagyságrenddel aktívabbnak bizonyult az alapgyógyszernél. A Rib-X gyógyszerfejlesztő cég kutatói az oxazolidinonok hatásspektrumának szélesítésére használták fel Steitz röntgendiffrakciós felvételeit. Olyan antibiotikumot kerestek, amely egyaránt aktív a linezolid és a sparsomycin egymás mellett található „ribofunkcionális lokuszán”, és két aktív helyét optimális méretű hídelem kapcsolja össze. A kutatási programból született új gyógyszer a 2009-ben lezárult II. fázisú klinikai vizsgálatban 80–90 százalékban meggyógyította a közösségben szerzett pneumoniát, hatásosnak bizonyult többek között a Streptococcus pneumoniae-val, a Haemophilus influenzae-val és atípusos respiratorikus kórokozókkal szemben, s jelenleg a III. fázisú klinikai vizsgálatra vár. Ezek a példák is jelzik, hogy a következő években a transzlációs támadáspontú antibiotikumok új generációjának megjelenésére számíthatunk.
Garai Attila, Medical Tribune
