Valódi probléma-e a specifikus antidótumok hiánya az új antikoagulánsok (NOAC) esetében?

Az új antikoagulánsok már számos indikációban elérhetőek Magyarországon (elektív térd és csípőprothesis thromboprofilaxis, VTE, PE kezelés és secunder profilaxis valamint stroke prevenció non-valvularis PF-ben). Mint bármely antikoaguláns kezelés kapcsán, az új szerekkel történő kezelés  esetén is valós veszély a vérzéses szövődmény, amely ritkán ugyan, de lehet akár életet veszélyeztető is. Ezért szükséges, hogy ilyen esetre is rendelkezzünk kezelési tervvel. Az antikoaguláns hatás gyors felfüggesztése két szituációban válhat szükségessé: egyrészt az antikoagulált beteg sürgős műtéte kapcsán, másrészt antikoagulált beteg súlyos-életveszélyes  vérzése esetén.

Az új antikoagulánsokkal (NOAC) történő kezelés kapcsán jelentkező vérzés elhárításához szükségünk van-e specifikus antidotumra és amennyiben rendelkezésre állna, vajon milyen gyakran alkalmaznánk?

Az antidotum – mint szó – a mérgezés, mérgező hatás, a méreg ellenszere. A gyógyszerészet számos antidotumot ismer pl. nehézfémek, gyógyszerek, alkaloidák, növényvédő szerek és egyéb mérgek ellen, melyek hatásmechanizmusa sokféle lehet. Orvosi értelemben az az antidotum, amely direkt módon inaktiválja a célzott gyógyszermolekulát. Ilyen szűk értelemben véve a VKA kezelés melletti vérzések ellátásában a már évtizedek óta alkalmazott prokoagulansok (friss fagyasztott plazma: FFP; prothrombin komplex: PCC) nem antidotumok, bár ellensúlyozzák az antikoaguláns hatást, de nem inaktiválják a célmolekulát.

Dr. Marton Imelda belgyógyász-haematológus A szerző életrajza itt érhető el

A ”régi”  antikoagulánsokkal szemben valójában specifikus antidotummal nem rendelkezünk, hiszen pl. a protamin-szulfát csak részben semlegesíti a heparin hatást, de teljesen nem  inaktiválja és nem vonja ki a heparint a keringésből. A K-vitamin antagonisták (VKA) hatását ugyan ellensúlyozhatja a K vitamin adása, és a prokoagulans friss fagyasztott plazma (FFP), prothrombin komplex (PCC) vagy rekombinans VII faktor alkalmazása, de pl. a K vitamin hatása csak 24 óra múltán jelentkezik, és bár a többi készítmény hatása rövid időn belül érvényesül, nem inaktiválja és vonja ki teljes mértékben a K-vitamin antagonistát. Valójában tehát az új szerek érájában is alkalmasak lehetnek a jelenlegi prokoagulans készítmények az antikoaguláns hatás visszafordítására.

A felvetett probléma nagyságrendjének megítélésében segíthetnek azok a valós életben, napi rutinban szerzett tapasztalatok, melyeket a regiszterek által közölt publikációkból ismerhetünk, mint pl. a VKA melletti vérzések jellemzőiről gyűjtött korábbi adatokból, valamint a NOAC-ok bevezetése óta működő drezdai NOAC regiszter „real-world” adataiból. VKA szedés mellett a major vérzés éves rátája ~8%, és a vérzés miatt hospitalizált esetek összmortalitása magas, 13-18%. (Beyer-Westendorf, 2014)

Egy német multicentrikus obszervációs tanulmány során (Halbritter és mtsai, 2013) egy éven át gyűjtötték kb. 1,7 millió lakosú területen a VKA-val kapcsolatos hospitalizációt igénylő vérzések adatait, a vérzések jellegére, kezelésére és kimenetelére vonatkozóan. 290 beteg VKA-val összefüggő vérzés miatti hospitalizációs eseményeit vizsgálták. A hospitalizációt igénylő vérzések (melyet a major vérzés szinonimájaként használnak) megoszlása azt mutatta, hogy a leggyakoribb vérzéstípusok VKA kezelés mellett a haematoma (23,1%), a felső gastrointestinalis (17,9%) és az intracranialis (14,1%) vérzések voltak. A kórházi mortalitás 7,6%, a vérzést követő 90 napon belüli mortalitás pedig 14,1% volt. Lokalizációk szerinti legsúlyosabb vérzés az intracraniális (IC) melynek összmortalitása 36,6 %, ezt követte a retroperitonealis vérzés (20%), és a haematúria (9%). Az inracraniális vérzést túlélők fele súlyosan károsodott, folyamatos segítségre szorult a vérzés után.

Jellemző volt a hosszú hospitalizáció (7-17 nap) és a magas kezelési költség. Az antikoaguláns hatás felfüggesztésére leggyakrabban a K vitamint alkalmazták (40,3%), majd a PCC-t (11,4%) és a FFP-t (6,6%). A vérzések kezelésében konzervatív terápiaként vvt transzfúzió történt (52%); sebészeti intervencióra az esetek 23,6%-ban, endoscopiára 22,6%-ban volt szükség.

VKA-t szedő betegeknél a terápiás tartományban töltött idő mindössze 50-70%, amely jól mutatja az egyéni dózisbeállítás problematikáját. A komorbiditásokkal rendelkezőknél a kimenetel kedvezőtlenebbnek bizonyult (pl. dementia, tüdőbetegség) és releváns rizikó faktornak adódott a beszűkült vesefunkció. A vérzéses rizikó növekedésében a kísérő gyógyszerek és a  VKA interakció szerepe feltételezhető, hiszen az esetek egyharmadában a VKA hatását fokozó gyógyszerek együtt szedése volt dokumentálható.

Rivaroxaban vonatkozásában a klinikai vizsgálatok adatai biztatóak, hiszen pl. a rivaroxaban 3 nagy klinikai vizsgálatában (SPAF, VTE) ismerten kevesebb a major és főként az intracranialis vérzés (ICH) aránya a VKA-hoz képest.

Vajon a vérzéses mintázat, a kezelés, a kimenetel különböző-e a VKA-k esetén tapasztaltakkal összevetve? A klinikai vizsgálatokon kívül, egy nem szelektált betegpopulációban milyen a NOAC melletti vérzés gyakoriság, van-e különbség a lokalizáció, a kezelés és a kimenetel tekintetében a mindennapi gyakorlat és a klinikai vizsgálatok eredményei között?

Beyer-Westendorf és mtsai a drezdai NOAC regiszter 2011. október és 2013. december közötti időszak adatait publikálták: 1776 rivaroxabant szedő beteg közül 762 betegnél (42,9%) volt 1082 vérzéses esemény. A vérzéses események több mint 90%-a nem major vérzés volt  és 6,1 %-a major vérzés. A nem major, de klinikailag releváns vérzések (pl. epistaxis, gingiva vérzés) 58,9 %-ban kezelésre egyáltalán nem volt szükség, 35%-ban konzervatív kezelés, 13 %-ban intervenció történt. Az összes esemény 77,4%-a spontán vérzésként jelentkezett, míg 15,7% traumát követően és 6,9% intervenció vagy műtét után. A major vérzés miatt kezelt betegeknél  az esetek  többségében (62,8%) konzervatív terápia történt, míg 37,8%-ban volt szükség  intervencióra  és mindössze a major vérzések  9,1%-ában kényszerültek PCC vagy FFP  adására. Egy esetben sem alkalmaztak rVII faktor vagy VIII faktor bypassing szert.

Az összes vérzéses eseményt tekintve (minor, nem major, és major) a bármilyen okú mortalitás 0,3 %, a major vérzések között 10%, és a vérzéssel összefüggő mortalitás a vérzés után 30, ill. 90 napon belül 5,1%  és 6,3% volt.

Bár direkt összehasonlítás nem készült a VKA és NOAC regiszter real world adatai között és a két tanulmány adatai közvetlenül nem hasonlíthatóak össze, összefoglalóan elmondható, hogy a rivaroxabant szedő betegek vérzéses eseményeinek kimenetele nem rosszabb, mint  a VKA-t szedő betegeké.

A kettős vak multicentrikus ROCKET AF vizsgálatban (mely pitvarfibrilláló betegek stroke prevenciójában vizsgálta a rivaroxaban hatásosságát warfarinhoz képest), a  14 143 beteg közül  779  major vérzés eseményt találtak (ebből 395  rivaroxaban karon és 384   warfarin karon). Lokalizáció szerinti frekventált helyek: rivaroxaban esetén a felső GI traktus (38,1% vs 25,7%), de kevésbé gyakori az ICH (12,8 vs 20,5), intraokuláris vagy retinalis vérzés a VKA-hoz viszonyítva. A két karon a felhasznált vvt készítmény mennyiségében nem volt különbség, de az FFP és PCC használat kevesebb volt a rivaroxaban karon. Egyéb faktorkészítmény használata alig fordult elő a rivaroxaban karon. A rendkívül nagy betegszámú vizsgálatban a kezelőorvosak képesek voltak a vérzést konvencionális módszerekkel és készítményekkel, specifikus antidotum nélkül is menedzselni a kettős vak vizsgálat ellenére.

Bár a VKA-val szemben évtizedek óta számos hatást közömbösítő szerrel rendelkezünk (pl. K-vitamin, FFP, PCC), ezek hatása és a hatásmaximum időbeni megjelenése nem optimális. K vitamin esetén legalább 24 óra szükséges a hatás kialakulásáig, FFP adása is több órát vesz igénybe és nagy volumenterheléssel jár. PCC adása az életet veszélyeztető súlyos vérzés kezelésében preferált. Egészséges önkénteseken a PCC adása a X faktor gátló hatását felfüggesztette, de a haemostasis prokoaguláns irányú eltolása miatt óvatossággal alkalmazandó.

Amennyiben lenne gyógyszerspecifikus antidotum, a tényleges antidotum használat a vérzéses események kis részében lenne csak indokolt, hiszen az új szerek rövid felezési ideje miatt a major vérzések többségében a várakozás az antikoaguláns hatás spontán csökkenéséig és vérkészítmények adása elegendő. Mivel a NOAC-ok rövid féléletidejűek, a VKA felezési ideje  pedig több nap, a VKA-nál lenne nagyobb szükség prompt hatású antidotumra. Életveszélyes szituációkban, mint amilyen pl. az  intracraniális vérzés (ICH) és súlyos GI vérzés, az antidotum életet menthetne. Egyelőre nincs bizonyítékunk arra vonatkozóan, hogy ilyen súlyos helyzetekben az antikoaguláns hatás antidotummal való prompt felfüggesztése  valóban javítaná-e a kimenetelt.

Mindezek ellenére az antidotum megjelenése segíthetne eloszlatni az antikoaguláns terápia bevezetésével kapcsolatos  aggodalmakat. A rivaroxabannal szemben hatásos antidotum  jelenleg fejlesztés alatt áll, törzskönyvezése a közeljövőben várható.

Antikoagulans	Vizsgálat	Hatás felfüggesztése (antidotum vagy prohaemostatikus szer)
Rivaroxaban	egészséges önkéntesek	Prothombin complex concentratum (PCC)
Apixaban	állatkísérletek vérzéses modell	rekombináns VII faktor és PCC a véralvadási tesztekben neutralizálja a hatást, de a vérvesztést nem akadályozza meg
Edoxaban	állatkísérletek vérzéses modell	PCC és rekombináns VII faktor
Idrabiotaparinux	Fázis III vizsgálat	Avadin
Fondaparinux	egészséges önkéntesek	rekombináns VII faktor
Dabigatran	egészséges önkéntesek, állatkísérletek vérzéses modell	*
* A nem aktivált prothrombin–komplex egészséges önkéntesekben nem volt elegendő a neutralizálásra  a véralvadási tesztekben. Állatmodellben a nagyobb dózisú PCC hatásosabb. Valószínűleg az ismételt dózisok, vagy többféle hatásneutralizáló módszer lesz eredményes

Forrás: Eerenberg; Thromb Haemost. 2012 Oct; 108(4):623-4. alapján

 

---

 Felhasznált irodalom

---

 

1. Halbritter K, Beyer-Westendorf J, Nowotny J, Pannach S, Kuhlisch E, Schellong SM. Hospitalization for vitamin-K-antagonist-related bleeding: treatment patterns and outcome. J Thromb Haemost. 2013 Apr;11(4):651-9. doi: 10.1111/jth.12148

2.Beyer-Westendorf J, Förster K, Pannach S, Ebertz F, Gelbricht V, Thieme C, Michalski F, Köhler C, Werth S, Sahin K, Tittl L, Hänsel U, Weiss N.Rates, management, and outcome of rivaroxaban bleeding in daily care: results from the Dresden NOAC registry. Blood. 2014 Aug 7;124(6):955-62. doi: 10.1182/blood-2014-03-563577. Epub 2014 May 23.

3. Piccini JP, Garg J, Patel MR, Lokhnygina Y, Goodman SG, Becker RC, Berkowitz SD, Breithardt G, Hacke W, Halperin JL, Hankey GJ, Nessel CC, Mahaffey KW, Singer DE, Califf RM, Fox KA; ROCKET AF Investigators Management of major bleeding events in patients treated with rivaroxaban vs. warfarin: results from the ROCKET AF trial. Eur Heart J. 2014 Jul 21;35(28):1873-80. doi: 10.1093/eurheartj/ehu083. Epub 2014 Mar 21

4.Eerenberg ES, Levi M, Büller HR. Contra: "Antidotes for novel anticoagulants?"--Do we really need them.Thromb Haemost. 2012 Oct;108(4):623-4. Epub 2012 Aug 23.

Továbbképző cikk!               

A cikkhez kapcsolódó akkreditált kvízért kattintson ide!