Antikoaguláció beszűkült vesefunkciójú betegeknél – Veszélyek és lehetőségek

Bevezetés

1922-ben az USA-ban (Dakota) észlelték először és írták le a „sweet clover”(„somkóró”) betegséget, a szarvasmarhák fatális haemorrhagias septicaemiáját, ami a K-vitamin hiányos állapothoz hasonlóan, a prothrombinszint csökkenésével társult. 1935-ben a prothrombin idő meghatározásának bevezetése volt az első lépés az orális antikoaguláns kezelés klinikai alkalmazása felé, azonban ez csak 1941-től, a bis-hydroxy-kumarin, dikumarol megismerésével indult el. 1948-ban egy új alvadásgátló, az eredetileg rágcsálóirtó warfarin (Wisconsin Alumni Research Foundation coumARIN) terápiás alkalmazása volt a következő lépés, majd 1960-tól elterjedt a warfarin és acenocumarol széleskörű használata.

Az antikoaguláns kezelés indikációja évtizedek óta érdemben nem változott (1. táblázat).

1. táblázat. Az antikoaguláns kezelés indikációja

• Mélyvénás thrombosis (MVT) profilaxisa és terápiája
• Tüdőembólia (TE) terápia
• Embolizáció profilaxisa pitvarfibrillációban
• TE profilaxisa és terápiája vitium és műbillentyű esetén
• Adjuváns terápia akut szívinfarktusban (AMI)
• Reinfarctus, stroke és systemas embolizáció profilaxisa AMI után
• Postoperativ vénás thromboembólia (VTE) profilaxis
• Malignus betegség
• Stroke, shock
• Elhúzódó, négy napot meghaladó immobilitás
• Krónikus tüdőbetegség
• Gyulladásos reumatológiai és immunbetegségek

Magyarországon a vénás thromboembolia (VTE) előfordulása magasabb, mint a nyugat-európai átlag, hazánkban a mélyvénás thrombózis előfordulása 123/100.000 lakos, a tüdőembóliáé 70/100.000 lakos. A belgyógyászati osztályokon a VTE gyakorisága a profilaxisban nem részesülők esetén 10 és 25% közti. A végzetes tüdőembóliák 75%-a belgyógyászatról kerül ki, az összes halálok 5,5-7,6%-ban tüdőembólia. Hazánkban évente körülbelül 50.000 új agyi érkatasztrófa kerül felismerésre, ebből 18.000 haláleset, 9.000 rokkantság keletkezik, melyek hátterében 25%-ban a pitvarfibrilláció áll (évente 7-8000). A második stroke esélye az első hónapban 5-10%, az első évben 10-15%, 5 éven belül 25-40%.

Rivaroxaban

A hazánkban jelenleg elérhető ún. új típusú orális antikoagulánsok döntően a hemosztázis kaszkád két elemét gátolják, nevezetesen az aktivált X-es faktort (rivaroxaban, apixaban) és a thrombint (dabigatran). Az új orális antikoagulánsokkal végzett klinikai vizsgálatok elsősorban az ortopédiai műtétek kapcsán fellépő vénás thromboembóliák (VTE) profilaxisa és a mélyvénás thrombózis/pulmonális embólia kezelése, valamint pitvarfibrilláló betegekben a stroke, – illetve szisztémás embolizáció megelőzése területén hoztak egyértelműen kedvező eredményeket ^(1,2).

A rivaroxaban reverzibilisen kötődik a Xa faktorhoz és ezzel gátolja a szabad és a thrombusban kötött Xa aktivitást és a prothrombináz aktivitást, megakadályozza a thrombin generálódását. A Xa-nak a véralvadáson kívül más élettani folyamatokban nincs érdemi szerepe, tehát ideális célpont az ún. célzott terápiára⁽³⁾.

A rivaroxaban hatásának kezdete 2-4 óra, féléletideje 7-11 óra. Hatását étel-, italfogyasztás, a nem, az életkor, a testtömeg érdemben nem befolyásolja. A 10 mg-nál nagyobb adagok étellel együtt történő bevétele során az orális biohasznosulás kedvezőbb, ezért ilyen adagok esetén a tablettát étellel együtt javasolt bevenni. A rivaroxaban ellenjavallt olyan betegeknél, akik véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvednek, ideértve a Child-Pugh B és C stádiumban szenvedő cirrhosisos betegeket is.

A rivaroxaban aktivitásának meghatározása anti-FXa méréssel lehetséges.  

A VI. Magyar Kardiovaszkuláris Konszenzus Konferencia (2014) állásfoglalása megemlíti, hogy napjainkban a vénás thrombózis, a tüdőembólia megelőzése és kezelése, valamint nem-valvuláris pitvarfibrilláció esetén a kardiogén stroke/embólia megelőzésére a Xa faktort gátló szerek „A” szintű evidenciával javasoltak. A rivaroxaban hatékonyságát számos nagy nemzetközi vizsgálatban igazolták. Közülük is kiemelhető a vénás thromboemboliás betegekben végzett EINSTEIN ⁽⁴⁾, az ortopédiai thrombózis profilaxist vizsgáló RECORD 1-4 ^(5-6), és a pitvarfibrilláló betegek bevonásával végzett ROCKET-AF vizsgálatok ⁽⁷⁾.

Rivaroxaban alkalmazása vesebetegségben

Krónikus vesebetegségben lényegesen gyakoribb a vénás thromboembóliával járó szövődmények megjelenése. Különösen érvényes ez nephrosis szindrómával járó állapotokban. A beszűkült vesefunkció mind az artériás, mind a vénás keringésben nagyobb thrombotikus kockázattal társul,  ugyanakkor a beszűkült vesefunkció az antikoaguláns kezeléssel kapcsolatban előforduló vérzések kockázatát is növelheti. Az Európai Kardiológiai Társaság ritmuszavarok kezelésére vonatkozó ajánlásának 7. fejezete a krónikus vesebetegek oralis antikoaguláns kezelését összegzi ⁽⁸⁾. Az állásfoglalás szerint a 60ml/min alatti eGFR önmagában nagy kockázatot jelent a stroke illetve a szisztémás embolizáció kialakulására. Ugyanakkor beszűkült vesefunkció esetén - ennek csökkenésétől függően - az antikoaguláns gyógyszerek féléletideje megnőhet, ezért a vesefunkció monitorozása javasolt.

A rivaroxaban farmakológiailag aktív formájának 33%-a a vesén át ürül, glomerularis filtrációval és aktív szekrécióval, ezért vesebetegekben megváltozott kinetikára/gyógyszerexpozícióra lehet számítani (2. táblázat). 

2. táblázat. A rivaroxaban farmakokinetikai adatai különböző mértékű vesebetegség esetén

A rivaroxaban alkalmazása nem javasolt súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 15 ml/perc). Fokozott óvatosság javasolt azokban a betegekben, akiknek kreatinin-clearance értéke 15 – 29 ml/perc, vagy olyan vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akik egyidejűleg a rivaroxaban plazmakoncentrációját növelő gyógyszereket kapnak. Adatok hiányában pitvarfibrilláció esetén dializált betegeknek nem adható. A vesekárosodott betegekre vonatkozó adagolási javaslatot a gyógyszer alkalmazási előirata részletesen tartalmazza.

A rivaroxabannak mélyvénás thrombózis, illetve pulmonális embólia miatt kezelt betegek bevonásával végzett vizsgálatainak (EINSTEIN VTE és PE) vesebetegekre vonatkozó alcsoport analízise 2014-ben jelent meg ⁽⁹⁾. Az értékelés során a rekurrens thromboembóliás események, illetve a vérzéses szövődmények gyakoriságát hasonlították össze a rivaroxaban illetve enoxaparin/K-vitamin antagonista terápiás csoportokban, különböző mértékű vesekárosodás esetén. Normális vesefunkciójú (n=5569), enyhe (n=2037), közepes (n=636)  és súlyos fokú (n=21) vesekárosodásban szenvedő betegeket vizsgáltak.

A rekurrens VTE gyakorisága magasabb volt a csökkent vesefunkciójú alcsoportokban, mint a normális veseműködésű betegekben, és a különböző súlyosságú vesekárosodásban is eltérő gyakoriságú volt (ptrend = 0.001) A rivaroxaban és az enoxaparin/K-vitamin antagonista csoportok között a VTE gyakoriság nem különbözött egyik alcsoportban sem (Pinteraction=0.72).

Normális vesefunkció esetén nem volt különbség a két csoport között a klinikailag releváns súlyos és nem súlyos vérzéses szövődmények gyakoriságában sem. Ugyanakkor, a súlyos  vérzéses szövődmények gyakorisága az enoxaparin/K-vitamin antagonistával kezeltekben növekedett a vesefunkció beszűkülésével (normál vesefunkció: 1.0%, enyhe vesekárosodás: 3.0%, közepesen súlyos vesekárosodás:3.9%, súlyos vesekárosodás: 9.1%; Ptrend<0.001). A rivaroxaban alkalmazása során ez nem volt megfigyelhető (normál vesefunkció: 0.8%, enyhe vesekárosodás: 1.4%, közepesen súlyos vesekárosodás: 0.9%, súlyos vesekárosodás: 0%; Ptrend=0.50). A vizsgálat üzenete, hogy rivaroxaban kezeléssel középsúlyos veseelégtelenségben a súlyos vérzéses szövődmények fele, súlyos veseelégtelenségben háromnegyede megelőzhető volt a hagyományos kezeléssel összehasonlítva.

A pitvarfibrillációban végzett ROCKET-AF kettősvak vizsgálatban a normális vesefunkciójú betegek napi 20 mg, a beszűkült vesefunkciójú (eGFR 30–49 ml/min) betegek napi 15 mg rivaroxaban terápiában részesültek. Az eredményeket warfarinnal kezeltekkel hasonlították össze. Súlyos vesebetegeket (eGFR

A 2950 vesebeteg esetén a stroke illetve a szisztémás embólia gyakorisága 2.77/100 betegév  volt a warfarin csoportban, és 2.32/100 betegév a rivaroxaban csoportban (HR: 0.84; 95% CI: 0.63-1.17). A klinikailag releváns súlyos és nem súlyos vérzések hasonló gyakorisággal fordultak elő a két kezelési karon (warfarin: 18.18 /100 betegév, rivaroxaban: 17.82/100 betegév; P=0.54), ugyanakkor a halálos kimenetelű súlyos vérzéses szövődmények előfordulása kedvezőbb volt rivaroxaban mellett (0.74%/100 betegév vs. 0.28%/100 betegév; P=0.047). A vesekárosodásban szenvedő betegek alcsoportjának eredményei egybevágnak a ROCKET vizsgálat teljes populációja esetében tapasztaltakkal, tehát a rivaroxaban hatásos és biztonságos kezelést biztosít, kevesebb súlyos kimenetelű vérzéses szövődmény mellett, megfelelően megválasztott gyógyszerdózis alkalmazása esetén.

A közelmúltban egy fontos, a vesebetegeket érintő meta-analízis jelent meg az új orális antikoagulánsok (rivaroxaban, apixaban, dabigatran) alkalmazásával kapcsolatban. A szerzők a 2001 és 2014 márciusa között publikált, az új orális antikoagulánsokkal különböző indikációkban végzett, randomizált, prospektív vizsgálatok beszűkült vesefunkciójú betegekre vonatkozó eredményeit értékelték.

A VTE, a stroke és nem központi idegrendszeri szisztémás embolizáció, és a halálos thromboemboliás események megjelenése mellett az  antikoagulánsok mellékhatásait, elsősorban a vérzéses szövődmények fellépését értékelték. Összesen 40.693 kezelt beteg adatait elemezték. A metaanalízis eredményei alapján, az új orális antikoagulánsok alkalmazása vesebetegekben – a beszűkült vesefunkció esetén javasolt dózisnak megfelelően adagolva – hatásos és biztonságos.

A stroke és a szisztémás  embólia kevesebb volt az új típusú szerrel kezeltekben, mint a hagyományos kezelés (warfarin) mellett enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő pitvarfibrilláló betegekben. A súlyos és a klinikailag releváns nem súlyos vérzéses szövődmények kockázata szignifikánsan alacsonyabb volt az új típusú orális antikoagulánsokkal kezeltek körében, mint a klasszikus szerekkel (acenocumarollal, warfarinnal) kezeltekben az enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő betegekben, és hasonló gyakoriságú a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekben ⁽¹⁰⁾. A metaanalízis a modern szerek mellett foglal állást krónikus, enyhe és középsúlyos vesebetegek esetén, a vérzéses mellékhatások kisebb száma és az egyszerűbb alkalmazhatóság miatt.

Az elmúlt évben több összefoglaló tanulmány is megjelent a pitvarfibrillációban alkalmazott új típusú orális alvadásgátlók különböző mértékű vesebetegségben történő hatékonyságával/biztonságosságával kapcsolatban ^(11-13), ami jól tükrözi a probléma jelentőségét.

Kiemelt jelentőségű, hogy  a rivaroxaban – megfelelően megválasztott dózis esetén – bizonyítottan hatásos és biztonságos a mélyvénás trombózis és pulmonális embólia kezelésében és a krónikus pitvarfibrilláló betegek stroke-prevenciójában, ebben a magasabb trombotikus és vérzéses kockázatú  speciális betegpopulációban is.

Irodalom

1. Boda D: A rivaroxaban hatásmechanizmusáról. LAM. 20(12):813–816. 2010.
2. Szapáry L, Fehér G.  Bosnyák E. és mtsai: Hatékony, biztonságos stroke-prevenció pitvarfibrilláció esetén új típusú orális antikoagulánsokkal. Főkuszban a dabigatran Ideggyógyászati Szemle 66(5–6):165–174. 2013
3. Kubitza D, Becka M, Mueck W, Zuehlsdorf M. Safety, tolerability, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of rivaroxaban – an oral, direct factor Xa inhibitor – are not affected by aspirin. J Clin Pharmacol 46: 981-90. 2006
4. The EINSTEIN Investigators: Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2010, 363:2499–2510)
5. Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ, et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl J Med. 2008;358(26):2765-75.
6. Lassen MR, Ageno W, Borris LC, et al.: Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after totl knee arthroplasty. N Engl J Med. 2008;358(26):2776-86).
7. Fox KA Piccini JP, Wojdyla D et al.: Prevention of stroke and systemic embolism with rivaroxaban compared with warfarin in patients with non-valvular atrial  fibrillation and moderate renal impairment. Eur. Heart J. 32, 2387–2394, 2011
8. H. Heidbuchel, P. Verhamme1, M. Alings et al:  European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation  Europace 15, 625–651. 2013
9. R. M Bauersachs1, A. WA Lensing, M.H Prins et al : Rivaroxaban versus enoxaparin/vitamin K antagonist therapy in patients with venous thromboembolism and renal impairment Thrombosis Journal 12:2. 2014.
10. Sardar P, Chatterjee S, Herzog E et al : Novel Oral Anticoagulants in Patients With Renal Insufficiency: A Meta-analysis of Randomized Trials Canadian Journal of Cardiology 30. 888-897. 2014
11. Mohit K Turagam, Naga S Addepally, Poonam Velagapudi: Novel anticoagulants for stroke prevention in atrial fibrillation and chronic kidney disease Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 11(10), 1297–1299 (2013).
12. Juan Antonio Vílchez, Pilar Gallego and Gregory Y.H. Lip Safety of new oral anticoagulant drugs: a perspective. Ther Adv Drug Safety 2014, Vol. 5(1) 8–20
13. Lega J-C, Bertoletti L, Gremillet C, Boissier C, Mismetti P, Laporte S. Consistency of safety profile of new oral anticoagulants in patients with renal failure. J Thromb Haemost 2014; 12: 337–43 
    
    

Továbbképző cikk!               

A cikkhez kapcsolódó akkreditált kvízért kattintson ide!