Antikoaguláció beszűkült vesefunkciójú betegeknél – Veszélyek és lehetőségek
A beszűkült vesefunkció mind az artériás, mind a vénás keringésben nagyobb thrombotikus kockázattal társul, ugyanakkor a beszűkült vesefunkció az antikoaguláns kezeléssel kapcsolatban előforduló vérzések kockázatát is növelheti.
1922-ben az USA-ban (Dakota) észlelték először és írták le a „sweet clover”(„somkóró”) betegséget, a szarvasmarhák fatális haemorrhagias septicaemiáját, ami a K-vitamin hiányos állapothoz hasonlóan, a prothrombinszint csökkenésével társult. 1935-ben a prothrombin idő meghatározásának bevezetése volt az első lépés az orális antikoaguláns kezelés klinikai alkalmazása felé, azonban ez csak 1941-től, a bis-hydroxy-kumarin, dikumarol megismerésével indult el. 1948-ban egy új alvadásgátló, az eredetileg rágcsálóirtó warfarin (Wisconsin Alumni Research Foundation coumARIN) terápiás alkalmazása volt a következő lépés, majd 1960-tól elterjedt a warfarin és acenocumarol széleskörű használata.
Az antikoaguláns kezelés indikációja évtizedek óta érdemben nem változott (1. táblázat).
1. táblázat. Az antikoaguláns kezelés indikációja
- Mélyvénás thrombosis (MVT) profilaxisa és terápiája
- Tüdőembólia (TE) terápia
- Embolizáció profilaxisa pitvarfibrillációban
- TE profilaxisa és terápiája vitium és műbillentyű esetén
- Adjuváns terápia akut szívinfarktusban (AMI)
- Reinfarctus, stroke és systemas embolizáció profilaxisa AMI után
- Postoperativ vénás thromboembólia (VTE) profilaxis
- Malignus betegség
- Stroke, shock
- Elhúzódó, négy napot meghaladó immobilitás
- Krónikus tüdőbetegség
- Gyulladásos reumatológiai és immunbetegségek
- A rivaroxaban és az enoxaparin/K-vitamin antagonista kezelés összehasonlítása vénás thromboemboliában szenvedő, krónikusan veseelégtelen betegek esetén
- Az új orális antikoagulánsok alkalmazása veseelégtelenségben: a randomizált vizsgálatok meta-analízise
- A thromboemboliás események kockázata pitvarfibrilláló, krónikus vesebetegek esetén
Magyarországon a vénás thromboembolia (VTE) előfordulása magasabb, mint a nyugat-európai átlag, hazánkban a mélyvénás thrombózis előfordulása 123/100.000 lakos, a tüdőembóliáé 70/100.000 lakos. A belgyógyászati osztályokon a VTE gyakorisága a profilaxisban nem részesülők esetén 10 és 25% közti. A végzetes tüdőembóliák 75%-a belgyógyászatról kerül ki, az összes halálok 5,5-7,6%-ban tüdőembólia. Hazánkban évente körülbelül 50.000 új agyi érkatasztrófa kerül felismerésre, ebből 18.000 haláleset, 9.000 rokkantság keletkezik, melyek hátterében 25%-ban a pitvarfibrilláció áll (évente 7-8000). A második stroke esélye az első hónapban 5-10%, az első évben 10-15%, 5 éven belül 25-40%.
Rivaroxaban
A hazánkban jelenleg elérhető ún. új típusú orális antikoagulánsok döntően a hemosztázis kaszkád két elemét gátolják, nevezetesen az aktivált X-es faktort (rivaroxaban, apixaban) és a thrombint (dabigatran). Az új orális antikoagulánsokkal végzett klinikai vizsgálatok elsősorban az ortopédiai műtétek kapcsán fellépő vénás thromboembóliák (VTE) profilaxisa és a mélyvénás thrombózis/pulmonális embólia kezelése, valamint pitvarfibrilláló betegekben a stroke, – illetve szisztémás embolizáció megelőzése területén hoztak egyértelműen kedvező eredményeket (1,2).
A rivaroxaban reverzibilisen kötődik a Xa faktorhoz és ezzel gátolja a szabad és a thrombusban kötött Xa aktivitást és a prothrombináz aktivitást, megakadályozza a thrombin generálódását. A Xa-nak a véralvadáson kívül más élettani folyamatokban nincs érdemi szerepe, tehát ideális célpont az ún. célzott terápiára(3).
A rivaroxaban hatásának kezdete 2-4 óra, féléletideje 7-11 óra. Hatását étel-, italfogyasztás, a nem, az életkor, a testtömeg érdemben nem befolyásolja. A 10 mg-nál nagyobb adagok étellel együtt történő bevétele során az orális biohasznosulás kedvezőbb, ezért ilyen adagok esetén a tablettát étellel együtt javasolt bevenni. A rivaroxaban ellenjavallt olyan betegeknél, akik véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvednek, ideértve a Child-Pugh B és C stádiumban szenvedő cirrhosisos betegeket is.
A rivaroxaban aktivitásának meghatározása anti-FXa méréssel lehetséges.
A VI. Magyar Kardiovaszkuláris Konszenzus Konferencia (2014) állásfoglalása megemlíti, hogy napjainkban a vénás thrombózis, a tüdőembólia megelőzése és kezelése, valamint nem-valvuláris pitvarfibrilláció esetén a kardiogén stroke/embólia megelőzésére a Xa faktort gátló szerek „A” szintű evidenciával javasoltak. A rivaroxaban hatékonyságát számos nagy nemzetközi vizsgálatban igazolták. Közülük is kiemelhető a vénás thromboemboliás betegekben végzett EINSTEIN (4), az ortopédiai thrombózis profilaxist vizsgáló RECORD 1-4 (5-6), és a pitvarfibrilláló betegek bevonásával végzett ROCKET-AF vizsgálatok (7).
Rivaroxaban alkalmazása vesebetegségben
Krónikus vesebetegségben lényegesen gyakoribb a vénás thromboembóliával járó szövődmények megjelenése. Különösen érvényes ez nephrosis szindrómával járó állapotokban. A beszűkült vesefunkció mind az artériás, mind a vénás keringésben nagyobb thrombotikus kockázattal társul, ugyanakkor a beszűkült vesefunkció az antikoaguláns kezeléssel kapcsolatban előforduló vérzések kockázatát is növelheti. Az Európai Kardiológiai Társaság ritmuszavarok kezelésére vonatkozó ajánlásának 7. fejezete a krónikus vesebetegek oralis antikoaguláns kezelését összegzi (8). Az állásfoglalás szerint a 60ml/min alatti eGFR önmagában nagy kockázatot jelent a stroke illetve a szisztémás embolizáció kialakulására. Ugyanakkor beszűkült vesefunkció esetén - ennek csökkenésétől függően - az antikoaguláns gyógyszerek féléletideje megnőhet, ezért a vesefunkció monitorozása javasolt.
A rivaroxaban farmakológiailag aktív formájának 33%-a a vesén át ürül, glomerularis filtrációval és aktív szekrécióval, ezért vesebetegekben megváltozott kinetikára/gyógyszerexpozícióra lehet számítani (2. táblázat).
2. táblázat. A rivaroxaban farmakokinetikai adatai különböző mértékű vesebetegség esetén
Vesebetegség mértéke / |
AUC |
Xa gátlás |
PI megnyúlás |
Enyhe / 60-90ml/perc |
1,4x |
1,5x |
1,3x |
Közepes / 30-59 ml/perc |
1,5x |
1,9x |
2,2x |
Súlyos / 15-29 ml/perc |
1,6x |
2,0x |
2,4x |
kisebb mint 15 ml/perc |
Nincs adat |
Nincs adat |
Nincs adat |
A rivaroxaban alkalmazása nem javasolt súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 15 ml/perc). Fokozott óvatosság javasolt azokban a betegekben, akiknek kreatinin-clearance értéke 15 – 29 ml/perc, vagy olyan vesekárosodásban szenvedő betegeknél, akik egyidejűleg a rivaroxaban plazmakoncentrációját növelő gyógyszereket kapnak. Adatok hiányában pitvarfibrilláció esetén dializált betegeknek nem adható. A vesekárosodott betegekre vonatkozó adagolási javaslatot a gyógyszer alkalmazási előirata részletesen tartalmazza.
A rivaroxabannak mélyvénás thrombózis, illetve pulmonális embólia miatt kezelt betegek bevonásával végzett vizsgálatainak (EINSTEIN VTE és PE) vesebetegekre vonatkozó alcsoport analízise 2014-ben jelent meg (9). Az értékelés során a rekurrens thromboembóliás események, illetve a vérzéses szövődmények gyakoriságát hasonlították össze a rivaroxaban illetve enoxaparin/K-vitamin antagonista terápiás csoportokban, különböző mértékű vesekárosodás esetén. Normális vesefunkciójú (n=5569), enyhe (n=2037), közepes (n=636) és súlyos fokú (n=21) vesekárosodásban szenvedő betegeket vizsgáltak.
A rekurrens VTE gyakorisága magasabb volt a csökkent vesefunkciójú alcsoportokban, mint a normális veseműködésű betegekben, és a különböző súlyosságú vesekárosodásban is eltérő gyakoriságú volt (ptrend = 0.001) A rivaroxaban és az enoxaparin/K-vitamin antagonista csoportok között a VTE gyakoriság nem különbözött egyik alcsoportban sem (Pinteraction=0.72).
Normális vesefunkció esetén nem volt különbség a két csoport között a klinikailag releváns súlyos és nem súlyos vérzéses szövődmények gyakoriságában sem. Ugyanakkor, a súlyos vérzéses szövődmények gyakorisága az enoxaparin/K-vitamin antagonistával kezeltekben növekedett a vesefunkció beszűkülésével (normál vesefunkció: 1.0%, enyhe vesekárosodás: 3.0%, közepesen súlyos vesekárosodás:3.9%, súlyos vesekárosodás: 9.1%; Ptrend<0.001). A rivaroxaban alkalmazása során ez nem volt megfigyelhető (normál vesefunkció: 0.8%, enyhe vesekárosodás: 1.4%, közepesen súlyos vesekárosodás: 0.9%, súlyos vesekárosodás: 0%; Ptrend=0.50). A vizsgálat üzenete, hogy rivaroxaban kezeléssel középsúlyos veseelégtelenségben a súlyos vérzéses szövődmények fele, súlyos veseelégtelenségben háromnegyede megelőzhető volt a hagyományos kezeléssel összehasonlítva.
A pitvarfibrillációban végzett ROCKET-AF kettősvak vizsgálatban a normális vesefunkciójú betegek napi 20 mg, a beszűkült vesefunkciójú (eGFR 30–49 ml/min) betegek napi 15 mg rivaroxaban terápiában részesültek. Az eredményeket warfarinnal kezeltekkel hasonlították össze. Súlyos vesebetegeket (eGFR
A 2950 vesebeteg esetén a stroke illetve a szisztémás embólia gyakorisága 2.77/100 betegév volt a warfarin csoportban, és 2.32/100 betegév a rivaroxaban csoportban (HR: 0.84; 95% CI: 0.63-1.17). A klinikailag releváns súlyos és nem súlyos vérzések hasonló gyakorisággal fordultak elő a két kezelési karon (warfarin: 18.18 /100 betegév, rivaroxaban: 17.82/100 betegév; P=0.54), ugyanakkor a halálos kimenetelű súlyos vérzéses szövődmények előfordulása kedvezőbb volt rivaroxaban mellett (0.74%/100 betegév vs. 0.28%/100 betegév; P=0.047). A vesekárosodásban szenvedő betegek alcsoportjának eredményei egybevágnak a ROCKET vizsgálat teljes populációja esetében tapasztaltakkal, tehát a rivaroxaban hatásos és biztonságos kezelést biztosít, kevesebb súlyos kimenetelű vérzéses szövődmény mellett, megfelelően megválasztott gyógyszerdózis alkalmazása esetén.
A közelmúltban egy fontos, a vesebetegeket érintő meta-analízis jelent meg az új orális antikoagulánsok (rivaroxaban, apixaban, dabigatran) alkalmazásával kapcsolatban. A szerzők a 2001 és 2014 márciusa között publikált, az új orális antikoagulánsokkal különböző indikációkban végzett, randomizált, prospektív vizsgálatok beszűkült vesefunkciójú betegekre vonatkozó eredményeit értékelték.
A VTE, a stroke és nem központi idegrendszeri szisztémás embolizáció, és a halálos thromboemboliás események megjelenése mellett az antikoagulánsok mellékhatásait, elsősorban a vérzéses szövődmények fellépését értékelték. Összesen 40.693 kezelt beteg adatait elemezték. A metaanalízis eredményei alapján, az új orális antikoagulánsok alkalmazása vesebetegekben – a beszűkült vesefunkció esetén javasolt dózisnak megfelelően adagolva – hatásos és biztonságos.
A stroke és a szisztémás embólia kevesebb volt az új típusú szerrel kezeltekben, mint a hagyományos kezelés (warfarin) mellett enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő pitvarfibrilláló betegekben. A súlyos és a klinikailag releváns nem súlyos vérzéses szövődmények kockázata szignifikánsan alacsonyabb volt az új típusú orális antikoagulánsokkal kezeltek körében, mint a klasszikus szerekkel (acenocumarollal, warfarinnal) kezeltekben az enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő betegekben, és hasonló gyakoriságú a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekben (10). A metaanalízis a modern szerek mellett foglal állást krónikus, enyhe és középsúlyos vesebetegek esetén, a vérzéses mellékhatások kisebb száma és az egyszerűbb alkalmazhatóság miatt.
Az elmúlt évben több összefoglaló tanulmány is megjelent a pitvarfibrillációban alkalmazott új típusú orális alvadásgátlók különböző mértékű vesebetegségben történő hatékonyságával/biztonságosságával kapcsolatban (11-13), ami jól tükrözi a probléma jelentőségét.
Kiemelt jelentőségű, hogy a rivaroxaban – megfelelően megválasztott dózis esetén – bizonyítottan hatásos és biztonságos a mélyvénás trombózis és pulmonális embólia kezelésében és a krónikus pitvarfibrilláló betegek stroke-prevenciójában, ebben a magasabb trombotikus és vérzéses kockázatú speciális betegpopulációban is.
Irodalom
- Boda D: A rivaroxaban hatásmechanizmusáról. LAM. 20(12):813–816. 2010.
- Szapáry L, Fehér G. Bosnyák E. és mtsai: Hatékony, biztonságos stroke-prevenció pitvarfibrilláció esetén új típusú orális antikoagulánsokkal. Főkuszban a dabigatran Ideggyógyászati Szemle 66(5–6):165–174. 2013
- Kubitza D, Becka M, Mueck W, Zuehlsdorf M. Safety, tolerability, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of rivaroxaban – an oral, direct factor Xa inhibitor – are not affected by aspirin. J Clin Pharmacol 46: 981-90. 2006
- The EINSTEIN Investigators: Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism. N Engl J Med 2010, 363:2499–2510)
- Eriksson BI, Borris LC, Friedman RJ, et al. Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty. N Engl J Med. 2008;358(26):2765-75.
- Lassen MR, Ageno W, Borris LC, et al.: Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after totl knee arthroplasty. N Engl J Med. 2008;358(26):2776-86).
- Fox KA Piccini JP, Wojdyla D et al.: Prevention of stroke and systemic embolism with rivaroxaban compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation and moderate renal impairment. Eur. Heart J. 32, 2387–2394, 2011
- H. Heidbuchel, P. Verhamme1, M. Alings et al: European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation Europace 15, 625–651. 2013
- R. M Bauersachs1, A. WA Lensing, M.H Prins et al : Rivaroxaban versus enoxaparin/vitamin K antagonist therapy in patients with venous thromboembolism and renal impairment Thrombosis Journal 12:2. 2014.
- Sardar P, Chatterjee S, Herzog E et al : Novel Oral Anticoagulants in Patients With Renal Insufficiency: A Meta-analysis of Randomized Trials Canadian Journal of Cardiology 30. 888-897. 2014
- Mohit K Turagam, Naga S Addepally, Poonam Velagapudi: Novel anticoagulants for stroke prevention in atrial fibrillation and chronic kidney disease Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 11(10), 1297–1299 (2013).
- Juan Antonio Vílchez, Pilar Gallego and Gregory Y.H. Lip Safety of new oral anticoagulant drugs: a perspective. Ther Adv Drug Safety 2014, Vol. 5(1) 8–20
- Lega J-C, Bertoletti L, Gremillet C, Boissier C, Mismetti P, Laporte S. Consistency of safety profile of new oral anticoagulants in patients with renal failure. J Thromb Haemost 2014; 12: 337–43
Továbbképző cikk!
A cikkhez kapcsolódó akkreditált kvízért kattintson ide!
a szerző cikkei