DR. VÁLYI PÉTER cikkei

Az akut koszorúér-betegségben szenvedők prognózisa határozottan befolyásolja a gyógyszeres kezelést. Meghatározásának új módszere a rendelkezésre álló laboratóriumi módszerek áttekintésére, a nátriuretikus peptidekről összegyűlt ismeretek összegzésére és jelentőségük meghatározására ösztönözte a kardiológusokat.

Egy új laboratóriumi módszernek köszönhetően meghatározható a pro-atriális nátriuretikus peptid középső szakaszának (MRproANP) plazmaszintje. Nemrég egybevetették a korábbi standard módszerrel – a B típusú nátriuretikus peptid aminoterminális lánca (NT-proBNP) koncentrációjának meghatározásával (JACC 2008;51:1857–1864). A két módszert az infarktusos betegek prognózisa szempontjából összehasonlító LAMP (Leicester Acut Myocardial Infarction Peptide) tanulmányba közel ezer, szívinfarktus miatt kórházba került beteget vontak be és átlagosan egy évig követték állapotuk alakulását. Az ez idő alatt elhunyt 101 betegnél mind az MR-proANP, mind az NT-proBNP plazmaszintje szignifikánsan magasabb volt a túlélőkénél, és a szövődmények gyakorisága – beleértve a szívelégtelenség előfordulását is – arányosan nőtt a koncentrációval. A tanulmány eredményei szerint az MR-proANP meghatározása nem szignifikáns mértékben, de érzékenyebben jelezte a kedvezőtlen prognózist, mint az NTproBNP szintjének az emelkedése. Sem az MR-proANP, sem az NT-proBNP nem volt alkalmas a recidiváló szívinfarktus előrejelzésére.

Típusok és láncok

A nátriuretikus peptidek fontos szerepet játszanak a keringési rendszer nyomás-térfogat viszonyainak szabályozásában. Az „A” típus elsősorban a pitvarok falát alkotó szívizomsejtekben keletkezik (pitvari, atriális nátriuretikus peptid, ANP), a „B” típust pedig főleg a kamrák szívizomsejtjei termelik (először sertés agyában mutatták ki, ezért „brain” nátriuretikus peptidnek hívták, BNP). Mind az ANP, mind a BNP a sejtekben prohormonok alakjában található (pro-ANP és pro-BNP), amelyek a sejtfalban lévő enzim, a corin hatására a biológiailag hatékony karboxiterminális láncra (Cterminális lánc: ez maga az ANP és a BNP), illetve a biológiai szempontból nem hatékony aminoterminális láncra (NT lánc, amelynek többek között az NT-proBNP felel meg) hasadnak és a keringésbe kerülnek.
  Az ANP és BNP a – főleg az endotheliumban és a vaszkuláris simaizomsejtekben kimutatható – ún. NPRA-receptorhoz kötődve fejti ki hatását: vazodilatációt, nátriurézist, diurézist okoznak, gátolják a renin–angiotenzin–aldoszteron- rendszer és az endotelin kiváltotta vazokonstrikciót, a nátrium- és vízretenciót. A szisztémás hatás mellett mindkettő hat helyileg a szívizomra is: antiproliferatív, antimitotikus, gyulladásgátló szerepük van, befolyásolják a szív szerkezetét, működését. Az ANP-t és a BNP-t ún. NPRC-receptorok (clearence-receptorok) távolítják el a keringésből, majd neutrális endopeptidáz bontja le őket.

A kimutatás háttere

Míg a keringő vérben az ANP és a BNP csak rövid ideig mutatható ki – az ANP plazmafelezési ideje 3-5 perc, a BNP-é körülbelül 23 perc –, a biológiailag nem hatékony NT-láncok hosszabb ideig észlelhetők a plazmában (az NT-proBNP felezési ideje 60–120 perc), ami jóval kedvezőbb a nátriuretikus rendszer biológiai aktivitásváltozásának laboratóriumi ellenőrzésére. Az NT-proANP kimutatása eddig nehézkes, kétlépéses laboratóriumi módszerrel történt, az eredmény nem volt megbízható. A bevezetőben említett tanulmányban alkalmazott eljárással az MR-proANP, az NTproANP középső régiója megfelelő immunológiai módszerrel könynyen detektálható, az NT-pro- BNP-nél is hosszabb plazmafelezési ideje miatt jól jellemzi az ANP elválasztásának kinetikáját. Mind az ANP, mind a BNP szekrécióját a transzmurális nyomásváltozás, a szívizomsejtek feszülése váltja ki.
  Az NT-proBNP szintje mind az ST-elevációval járó, mind az anélküli akut koronáriaszindrómában szorosan összefügg a kedvezőtlen prognózissal, a szívelégtelenség kialakulásának kockázatával és a mortalitással. Ez a kapcsolat független a többi kockázati tényezőtől, a troponinszinttől, a szívelégtelenség és a balkamra-diszfunkció tüneteinek hiányától vagy meglététől.

Együtt a troponinnal

Akut koronária-szindróma gyanúja esetén a szívizom-károsodás megállapítására meg kell határozni a troponinszintet is. Az NTproBNP- és a troponinszint ismerete fontos a terápia megválasztása szempontjából. A GUSTO-IV tanulmány adatai szerint, ha mind a troponin, mind az NT-psroBNP szintje emelkedett, a koronáriarevaszkularizáció jelentősen csökkenti az egyéves mortalitást a konzervatív kezeléshez képest. Amikor csak az egyik marker szintje nő, az intervenciós és a konzervatív kezelés azonos mortalitású. Amikor olyan betegnél végeztek koszorúér-intervenciót, akinél mind a troponin, mind az NT-proBNP szintje normális volt, az egyéves mortalitás jelentősen meghaladta a konzervatív kezelésben részesülteket.
  Az iszkémia okozta szívizomdiszfunkció és az NT-proBNP összefüggését mutatja, hogy sikeres perkután koronáriaintervenció után az NT-proBNP szintje normalizálódik.
  Hangsúlyozni kell, hogy az NT-proBNP-szint változása nem alkalmas a recidív iszkémiás események előrejelzésére, ami alátámasztja azt, hogy a nátriuretikus peptidek szintjének emelkedése az iszkémiás szívbetegség akut formáiban elsősorban nem magát az iszkémiát, hanem az okozott bal kamrai diszfunkciót és a szervezet erre adott átfogó válaszreakcióját tükrözi.

Kolonics György kétszeres olimpiai bajnok sajnálatos halálával kapcsolatban nyilatkozatok, állítások, cáfolatok és ellencáfolatok sora jelent meg. Mindezek miatt röviden érdemes áttekinteni az élsportolók kardiológiai szűrővizsgálatának és kivizsgálásának jelenlegi helyzetét.

Az élsportolók kardiológiai vizsgálatának fő célja a hirtelen halálra hajlamosító kardiológiai állapotok meghatározása. A kérdéskörrel kapcsolatosan az utóbbi években számos szakmai irányelv jelent meg, amelyek közül elsősorban az Európai és az Amerikai Kardiológiai Társaság/Kardiológiai Kollégium, valamint a Nemzetközi Olimpiai Bizottság 2004 és 2007 között kiadott állásfoglalásaira érdemes utalni.   Olaszországi prospektív vizsgálatok eredményei szerint a versenyszerűen sportolók körében a hirtelen halál gyakorisága 2,3/100 000 sportoló/év. Ebből a kardiovaszkuláris okból bekövetkező esetek gyakorisága 2,1/100 000 sportoló/ év. Mindez a napi gyakorlatban azt jelenti, hogy egy olyan egyesületnél, ahol 500-an sportolnak, 400 évenként 1 hirtelen szívhalál bekövetkezése várható. Ez az adat megkérdőjelezi annak a felajánlásnak a költséghatékonyságát, amely szerint 50 automata defibrillátort helyeznek el olyan helyeken, ahol sok élsportoló edz. Egészen más a helyzet a tömeges sportrendezvények esetében, amelyeken nagyszámú néző vesz részt, de itt kötelező az Országos Mentőszolgálat ügyelete.
  Jóval rentábilisabb a versenyszerűen sportolók serdülőkorban elkezdett és kétévente megismételt, rendszeres szűrővizsgálata. Ennek során nagy valószínűséggel fény derül arra, fennáll-e olyan körülmény, amely hirtelen szívhalálra hajlamosíthatna.

Halálokok

A hirtelen szívhalált 35 éves kor alatt leggyakrabban a hipertrófiás kardiomiopátia, a commotio cordis (amely csak akkor idéz elő hirtelen halálhoz vezető kamrafibrillációt, ha a szívtompulat középső részét az EKG T hullámának csúcsa előtt 15-30 milliszekundummal éri körülírt, erős ütés, például labdarúgás, jégkorongozás vagy baseball közben), illetve a koszorúerek rendellenes eredése és lefutása okozza. Ezek együttesen a sportolók hirtelen halálának a 60 százalékáért felelősek. A ritkább előzmények közé tartozik a nem kardiomiopátia kiváltotta balkamra-hipertrófia, a miokarditisz, a Marfan-szindrómával kapcsolatos aortaruptúra, a szívizomhídban futó koszorúér, a jobb kamra aritmogén diszpláziája, az aortasztenózis, a súlyos mitrális prolapszus, a korai koronáriabetegség. Később, 35 év felett a hirtelen halál túlnyomó részben koszorúér-betegség miatt következik be. Fontos hangsúlyozni, hogy az emiatt hirtelen halált halt sportolóknál szinte minden esetben a koronáriák ateroszklerózisos plakkjainak ruptúrája következtében fellépett elzáródást találták. Ezt támasztják alá Bayes de Lúna adatai is: Holter-monitorozás közben hirtelen meghalt 1000 személy adatainak az elemzése során kamrafibrillációt csak a jelentős szívizomtömeget érintő iszkémia váltott ki.
  Kolonics György boncolása során a koszorúrek enyhe ateroszklerózisos elváltozását találták, ami nem magyarázhatja a hirtelen halált.

A szűrés részletei

A sportolók kardiológiai szűrővizsgálata az anamnézis felvételét, a részletes fizikális vizsgálatot, a 12 elvezetéses EKG-t foglalja magában, illetve 35 év felett a koszorúérbetegség kockázati tényezőinek vizsgálatát is. Az anamnézisben ki kell térni a terhelés során jelentkező megszédülésekre, eszméletvesztésekre, epileptiform görcsökre, mellkasi fájdalomra, a szabálytalan szívdobogás érzésére, a hirtelen jelentkező tachycardiára, a fáradékonyságra, nehézlégzésre, a közelmúltbeli vírusinfekcióra, a korábban észlelt esetleges szívzörejre, a magas vérnyomásra, a hiperkoleszterinémiára, a gyógyszerek (különösen az anabolikus szteroidok és a teljesítményfokozók) szedésére, a családtagok között, 50 éves kor előtt előfordult hirtelen halálra, ismételt eszméletvesztésekre – bármilyen gyanújel esetén további kardiológiai kivizsgálásra van szükség.
  A fizikális kontroll során igen fontos a radiális pulzus ellenőrzése, a vérnyomás mérése (a rendszeresen sportolók nyugalomban általában bradikardiásak, vérnyomásuk normális, tehát a szapora pulzus vagy az emelkedett vérnyomás további vizsgálatokat indokol). Ugyanilyen fontos a szív dinamikus auszkultációja. Keresni kell a II. szívhang fix vagy paradox kettőzöttségét, a diasztolés zörejt, a mezo- vagy teleszisztolés klikket, a 3/6 vagy annál hangosabb, fekve halkuló, álló helyzetben erősödő, leguggolásra ismét halkuló szisztolés zörejt. Aritmia esetén újabb, tüzetes kontroll szükséges.
  A 12 elvezetéses EKG során a pitvarok megnagyobbodásának jelei, a QRS-vektor jelentős deviációja, a QRS amplitúdójának megnövekedése, kiszélesedése, felrostozódása, jobb vagy bal Tawara-szár-blokk jelenléte, patológiás Q-hullám, az ST-szakasz vagy a QT-tartam eltérései, korai pitvari és kamrai ütések, supraventricularis tachycardia, pitvarfibrilláció, súlyosabb kamrai ritmuszavarok, az AV ingerületvezetés zavarai, illetve a kamrai praeexcitációra utaló kép további részletes kardiológiai ellenőrzést indokol – echokardiográfiát, terheléses EKG-t, Holter-monitorozást, a szív CT- vagy MR-vizsgálatát, elektrofiziológiai vizsgálatot, koronarográfiát. Amennyiben az alapvizsgálatok során nincs gyanújel, nem szükséges további részletes kardiológiai kontroll. Megkérdőjelezhető az elmúlt napokban az élsportolók számára felajánlott válogatás nélküli CT-angiográfia indokoltsága és költséghatékonysága.
  Ami a Kolonics György által is használt tapaszok kérdését illeti, az előállító cég szerint az alkalmazott tapasz nem tartalmaz tiltott hatóanyagot; izomfáradtságot csökkentő hatását az akupresszúrás pontokra gyakorolt nyomással fejti ki. Az izomfáradtság érzésének elnyomása hajlamossá teheti a sportolót a keringési rendszer túlterhelésére. A koszorúerek enyhe, nem élsportolói életvitel esetén jelentéktelen ateroszklerotikus elváltozása – amilyent a boncoláskor kimutattak – csökkenti a koronáriakeringés alkalmazkodó képességét az erős terheléshez, akár súlyos szívizom-iszkémiát, hirtelen halált is okozva.

A jelentős morbiditással és mortalitással járó krónikus szívelégtelenség mind a fejlett, mind a fejlődő országokban egyre nagyobb problémát okoz a betegellátással, a kutatással és az egészségpolitikával foglalkozók számára. Áprilisban az Amerikai Szívgyógyász Társaság közzétette a prevenció első irányelveit.

A tünetekkel járó szívelégtelenség kezelésével sok közlemény foglalkozik, de a megelőzésnek lényegesen kevesebb figyelmet szentel a szakirodalom. Gyakorisága jelentősen csökkenthető a hátterében meghúzódó állapotokra hajlamosító kockázati tényezők felismerésével és határozott befolyásolásával, a szív károsodásának korai – még a tünetek jelentkezése előtti – felismerésével, illetve a progressziót gátló (ideális esetben a regressziót elősegítő) kezelés alkalmazásával.   
  A New York Heart Association (NYHA) funkcionális osztályozásának megfelelően 2001 óta már nemcsak a szívelégtelenségben szenvedő beteg funkcionális állapotát határozzuk meg, hanem – a prevenciós szemléletnek megfelelően – a szívelégtelenség stádiumát is. Az „A” stádiumba tartoznak a szívelégtelenség kialakulására hajlamosító kockázati tényezők, betegségek, állapotok (hipertónia, koszorúérbetegség, diabétesz, kardiotoxikus gyógyszerek vagy ágensek, cardiomyopathia a családi anamnézisben stb.). A „B” stádiumot azok a szervi elváltozások képezik, amelyek gyakran vezetnek szívelégtelenséghez, bár a beteg soha nem élt meg erre utaló tünetet (balkamra-hypertrophia, korábban átvészelt szívinfarktus, billentyűhiba, tünetmentes balkamra-diszfunkció stb.). A „C” stádiumban a kórelőzményben szerepelnek vagy aktuálisan jelentkeznek szívelégtelenségre utaló panaszok- tünetek. A „D” stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegeknek a maximális gyógyszeres kezelés mellett is folyamatosan panaszuk van, ezért speciális kezelést (keringéstámogatást, transzplantációt) igényelnek. A szívelégtelenség megelőzése „A” és a „B” stádiumokban történő beavatkozást jelent.   A krónikus szívelégtelenség megelőzésének fontosságára utal, hogy 2008 áprilisában az Amerikai Szívgyógyász Társaság (American Heart Association, AHA) elérkezettnek látta az időt, hogy irányelveket jelentessen meg a témában. Az elvek máris olvashatók a világhálón (my.americanheart.org), nyomtatásban pedig a Circulation közli hamarosan.   
  A normális testsúly fenntartása, a rendszeres testmozgás, a megfelelő táplálkozás fontos tényező a hipertónia, a diabétesz, az ateroszklerózis megelőzésében, de az „A” stádiumot jelentő tényezők hatását számos egyéb állapot is befolyásolja. Az életkor előrehaladásával egyre nagyobb a szívelégtelenség kialakulásának a kockázata: 40–69 éves korban átvészelt szívinfarktus esetén az öt éven belül kialakuló szívelégtelenség kockázata a nők esetében 12, a férfiakéban 7 százalék, 70 éves vagy idősebb korban 25, illetve 22 százalék. A jelenleg is dohányzóknál a kockázati érték 47 százalékkal nagyobb, mint azoknál, akik soha nem dohányoztak vagy már letették a cigarettát. Az elhízás szintén fokozza a többi rizikótényező kedvezőtlen hatását. Az obstruktív alvási apnoe szindróma 2,4-szeresre növeli a szívelégtelenség kialakulásának a valószínűségét, függetlenül a többi kockázati tényezőtől. A krónikus veseelégtelenség jelenléte kifejezetten fokozza a szívelégtelenség kialakulásának a kockázatát.
  A megelőzésben fontos szerepet játszanak a preventív hatású gyógyszerek és kezelési módok is. A magas vérnyomás kezelésére olyan gyógyszereket alkalmazunk, amelyek nem csupán a vérnyomást csökkentik hatékonyan, de a teljes kardiovaszkuláris kockázatot is. Koronáriabetegségben nemcsak az ischaemiával szemben kell védeni a szívet, de gátolnunk kell az alapul szolgáló ateroszklerózis progresszióját is. A sztatinok, az acetilszalicilsav, a renin–angiotenzinrendszert gátló szerek (ACE-gátlók vagy angiotenzinreceptor-blokkolók) szintén a preventív kezelés összetevői. A „B” stádiumban lényeges, hogy megelőzzük a tüneteket okozó szívelégtelenség kialakulását. Az életmódot érintő tényezők és az „A” stádiumban alkalmazott kezelés mellett fontos a progressziót gátló kezelés: ha a beteg eddig még nem kapott, a kezelésbe be kell építeni a renin–angiotenzin- rendszert gátló szert vagy a béta- blokkolót.

  A béta-blokkolók a közelmúltig elsőként választandó szerekként szerepeltek a hipertónia kezelésében. A nemzetközi és a hazai irányelvek azonban ma már nem sorolják e gyógyszercsoport korábbi generációit a szövődménymentes hipertónia kezelésének elsővonalbeli szerei közé. Mindez azonban csak a betegség szövődménymentes formájában szenvedő betegekre vonatkozik.

  Az utóbbi néhány év szakirodalma alapján több szakértő szerint a hipertónia kezelésére szolgáló új, innovatív készítmények hatékonyabbak a béta-blokkolóknál (BB), különösen idős korban, ezért – néhány speciális állapot kivételével – a BB-knek nincs helyük az antihipertenzívumok első vonalában. Mindezt számos tényező magyarázhatja.
  A korai vérnyomáscsökkentést klinikai tanulmányokban a morbiditást és mortalitást csökkentő hatást a béta-blokkolók és a diuretikumok kombinációjával érték el, és nem törekedtek arra, hogy különválasszák az egyes gyógyszereket monoterápia és kombinált kezelés során. Ugyanakkor már 1992-ben az MRC (British Medical Research Council) tanulmányának eredményei alapján felmerültek kétségek, hogy felér-e a bétablokkolók hatékonysága a diuretikumokéval. Ebben a tanulmányban a 65–74 éves betegek közreműködésével hasonlították össze a placebóval a hidroklorothiazid–amilorid kombinációt. Ez szignifikáns mértékben csökkentette a szélütés, a koronáriaesemények és az összes kardiovaszkuláris esemény gyakoriságát. Önmagában az atenolol viszont nem befolyásolta szignifikáns mértékben ezeknek az eseményeknek az előfordulását.
   A megfelelő mértékű vérnyomáscsökkenés eléréséhez az atenololt jelentősen gyakrabban (52 százalékban a 38-hoz képest) kellett kombinálni más szerekkel, mint a diuretikumot. A béta-blokkoló hozzáadása a diuretikumhoz csökkentette az utóbbi jótékony hatását. Egy másik nagy, a közelmúltban befejezett tanulmányban (ASCOT) a kalciumcsatorna-gátló (amlodipin) alapú kezelés szignifikánsan hatékonyabban befolyásolta a vizsgálati végpontokat, mint a béta-blokkoló (atenolol) alapú kezelés. A LIFE tanulmányban a béta-blokkolót (atenololt) szedő csoportban szignifikánsan gyakoribb volt a szélütés és a teljes halálozás, mint az angiotenzinreceptor- gátlóval (losartan) kezeltek között. Az új metaanalízisek eredményei szerint is, a magas vérnyomás béta-blokkolóval (elsősorban atenolollal) történő kezelése a placebóval összehasonlítva nem csökkenti a teljes halálozást, a kardiovaszkuláris halálozást és a nem halálos szívinfarktus gyakoriságát. A béta-blokkolók 19 százalékkal, tehát jobban csökkentik a szélütés gyakoriságát, mint a placebo, de kevésbé hatékonyak, mint a többi vérnyomáscsökkentő, amelyek a szélütés előfordulását 38 százalékkal mérséklik.
   Mi állhat annak a hátterében, hogy a béta-blokkolók kevésbé hatékonyak a szövődménymentes magas vérnyomásban szenvedő betegek kezelésében, mint a többi modern vérnyomáscsökkentő szer?
   A korábbi tanulmányokban (és az újabbakban is), a BB- (főleg atenolol-) monoterápia kevésbé hatékonyan csökkenti a vérnyomást, mint a többi szer, ezért gyakrabban van szükség annak kombinációban történő alkalmazására. Ma az antihipertenzív szerek hatékonyságát nem csak az a. brachialison mérhető vérnyomásra gyakorolt, hanem a centrális aortában uralkodó nyomásra (amelyet az a. radialison applanációs tonometriával határozhatunk meg) tett hatással is mérjük. Ez utóbbi szorosabb kapcsolatot mutat a magas vérnyomás szövődményeivel, mint a hagyományos módon mért vérnyomás. Az ASCOT tanulmány CAFE alvizsgálatában a hagyományos módon mért azonos vérnyomáscsökkenés ellenére az atenolollal kezeltek között a centrális aorta szisztolés nyomása 4,3 Hgmm-rel, a centrális aorta pulzusnyomása 3,0 Hgmm-rel volt magasabb, mint az amlodipinnel kezeltek között.
  A BB-k előnytelenül befolyásolják a szénhidrátháztartást. Az ARIC tanulmányban a béta-blokkolóval kezeltek között 28 százalékkal volt magasabb a diabetes mellitus előfordulása, mint az ilyen gyógyszert nem szedők körében. Az ASCOT és az INVEST tanulmányokban is gyakoribb volt az atenolollal kezelteknél a diabétesz, mint a kalciumcsatorna-gátlóval ellátottak között. A bétablokkolókat gyakran kombinálják diuretikummal, ami az előnytelen metabolikus hatást fokozhatja. A BB-kezelés kevésbé előnyös hatását magyarázhatja az is, hogy a mellékhatások miatt a betegek együttműködési készsége kisebb, mint más antihipertenzívumok alkalmazásakor.
   Bár a béta-blokkolókkal szerzett kedvezőtlen tapasztalatok elsősorban az idős korra vonatkoznak, ma nincsenek olyan adatok, amelyek a BB-k előnyös hatására utalnának a fiatal hipertóniások kezelésében.
   Ugyanakkor hangsúlyozni kell, hogy a szövődménymentes magas vérnyomás kezelésében a bétablokkolókra vonatkozó kedvezőtlen tapasztalatokat a korábbi bétablokkolókkal (főleg atenolollal) szerezték. Az új BB-k (carvedilol, nebivolol) a korábbi generációjú szerekhez képest számos előnyös tulajdonsággal rendelkeznek (hatékonyabbak, antioxidáns, nitrogénmonoxid- felszabadító hatásuk van, és előnyös a metabolikus hatásuk is). Ezért rájuk nem vonatkoztathatók a fentiekben leírtak.
   Sajnos azoknak a klinikai tanulmányoknak az eredményei még váratnak magukra, amelyek bebizonyítják, hogy az új béta-blokkolók a magas vérnyomásban szenvedő betegek morbiditását és mortalitását legalább olyan eredményesen mérséklik, mint a többi korszerű vérnyomáscsökkentő.
  Mindezeket figyelembe véve, a nemzetközi és a hazai irányelvek nem sorolják a béta-blokkolók korábbi generációit a szövődménymentes hipertónia kezelésében az elsőként választandó szerek közé. Ki kell emelni, hogy a fentiek csak a szövődménymentes magas vérnyomásban szenvedő betegekre vonatkoznak. A béta-blokkolók továbbra is az alapvető, elsőként választandó szerek közé tartoznak, ha a magas vérnyomásban szenvedő betegnél stabil angina pectoris, szívinfarktus utáni állapot, szívelégtelenség is fennáll.

Március 27-ére tervezett nyilvánosságra hozatala előtt három nappal megjelentek egy hírportálon a COURAGE vizsgálat eredményei. Az ACC – a kiszivárogtatót súlyos szankciókkal fenyegetve – 26-án délelőtt feloldotta a közlési tilalmat, a NEJM pedig még aznap közleményt jelentetett meg a honlapján, amely szerint a vizsgálat megváltoztathatja a stabil koszorúér-betegségben szenvedők kezelését és jelentős megtakarításokat eredményez.

Komoly vitát váltottak ki az American College of Cardiology (ACC) március 24. és 27. között New Orleansban zajlott kongresszusán a COURAGE (Clinical Outcomes Utilizing Revascularisation and Agressive Drug Evaluation) vizsgálat eredményei, amelyek egyértelműen igazolták, hogy stabil koszorúér-betegségben az optimális gyógyszeres kezelést kiegészítő perkután koronária-intervenció (PCI) hosszú távon nem befolyásolja a kórkép prognózisát, de javítja az életminőséget.
    A stabil koszorúér-betegség kezelésében az utóbbi 2-3 évtizedben alkalmazzák egyre gyakrabban már kezdeti terápiaként a PCI-t, még mielőtt megkísérelnék az optimális, nem invazív – életmódváltoztatásból és a szívizomiszkémiával kapcsolatos panaszok megelőzését szolgáló gyógyszerekből álló – terápia beállítását. Ismert, hogy akut koronária szindrómában a PCI csökkenti a halálozást és a nem fatális szívinfarktus gyakoriságát. Stabil koszorúér- betegségben pedig az eddigi adatok szerint a PCI rövid távon mérsékli az anginás panaszok gyakoriságát, javítja a terhelhetőséget, de nem befolyásolja a mortalitást és az infarktus előfordulását. A COURAGE eredményeit azért várta a szakma, mert a PCI kardiovaszkuláris események gyakoriságát befolyásoló hosszú távú hatására vonatkozó adatok eddig hiányoztak.
    A vizsgálat közel 2300 résztvevőjének gyógyszeres kezelése trombocitaaggregáció-gátlóból (aszpirin vagy clopidogrel, PCI-t követően aszpirin plusz clopidogrel), antiiszkémiás szerből (tartós hatású metoprolol, amlodipin, isosorbid- mononitrát önállóan vagy kombinációban), valamint szekunder profilaxisként lisinoprilből vagy losartanból állt. A PCI során teljes revaszkularizációra törekedtek, az érintettek 94 százalékánál legalább egy sztentet beültettek. Gyógyszerkibocsátó sztentet a betegek 6 százaléka kapott. Az átlagos követési idő 4,6 év volt.
    A gyógyszeres kezelés megfelelő hatását bizonyította, hogy a tanulmány ötödik évében a betegek 70 százalékánál mértek 2,2 mmol/l alatti LDL-koleszterin-szintet, 65 százalékuk szisztolés vérnyomása bizonyult 130 Hgmm-nél alacsonyabbnak, diasztolés vérnyomása pedig 94 százaléknak maradt 85 Hgmm alatt. A két vizsgálati csoport (PCI-ben részesülők, illetve nem részesülők) között azonban nem mutatkozott szignifikáns különbség a halálozásban, illetve a nem fatális szívinfarktus, az akut koronária szindróma vagy a szélütés előfordulásában. Bár mindkét csoportban sok beteg életminősége javult és gyakori volt az anginamentes állapot, a csak gyógyszeres kezelésben részesülő betegek körében a refrakter angina vagy a súlyosbodó iszkémia miatt 40 százalékkal több PCI-re volt szükség.
    A kongresszuson az invazív kardiológia képviselői azt hangsúlyozták, hogy a fenti gyógyszeres kezelést a napi gyakorlatban csak a betegek kis részénél lehet alkalmazni, másrészt fontos az életminőség javulása is. Az ellenzők szerint viszont az optimális gyógyszeres kezelést kiegészítő PCI igen drága. Csak a betegek 1 százalékánál bizonyul költséghatékonynak, ha elsőként választandó terápiaként PCI-vel kívánjuk javítani az életminőséget. Az első beavatkozásként végzett PCI a felhasználandó eszközöket – ballonkatétereket, sztenteket – gyártó cégek határozott érdeke, és „a kiszabadult szellemet már nehéz visszagyömöszölni a palackba” – hangsúlyozta Salim Yusuf professzor, a Population Health Research Institute igazgatója.
    A COURAGE eredményei a stabil koszorúér-betegségben szenvedők kezelési elveinek változásához vezethetnek és jelentős egészségügyi ellátási megtakarításokat hozhatnak – írta a NEJM szerkesztőségi közleményében Judith Hochman kardiológus professzor (New York University). A PCI-nek megvan a maga helye az angina kezelésében, de nem jobb az intenzív gyógyszeres terápiánál a szívinfarktus megelőzésében és a mortalitás csökkentésében. Az instabil betegek esetében, akiknél a fő bal koszorúérág szűkül be vagy a tüneteik gyógyszerekkel nem uralhatók, továbbra is megoldás a revaszkularizációs beavatkozás. A PCI azonban ezek szerint nem alkalmas másodlagos megelőzésre – zárja gondolatait a professzor.

Egy retrospektív vizsgálat adatai szerint a sztatinterápia csökkenti a szívelégtelenségben szenvedők halálozását és kórházi kezeléseinek számát. A követéses vizsgálatok jelenleg is folynak.

 Egyre több adat utal arra, hogy a sztatinok nem pusztán lipidszintcsökkentők, ezért hatásaikat az ateroszklerózis primer és szekunder prevenciója mellett más kórképekben is vizsgálják. Például krónikus szívelégtelenségben – bár egyelőre csak retrospektív tanulmányok adatait publikálták. (JAMA 2006; 296:2105–2111). Közel huszonötezer, korábban lipidcsökkentőt nem szedő, de az ilyen kezelés javallatának megfelelő beteg fele kapott sztatint 1996 és 2004 között, a többiek nem részesültek vérzsírszintcsökkentő kezelésben. Az átlagosan 2,5 éves megfigyelési időszak alatt a sztatint szedők összmortalitása szignifikánsan, 24 százalékkal, a szívelégtelenség miatt szükségessé váló kórházi kezelések száma 21 százalékkal bizonyult kisebbnek, mint a sztatinmentes terápiában részesülőké.
A kedvező hatás azonosnak mutatkozott, akár iszkémiás szívbetegség, akár más elváltozás állt a szívelégtelenség hátterében, és független volt az egyéb, a szívelégtelenség kezelésére irányuló gyógyszereléstől, valamint a társuló betegségektől, például a magas vérnyomástól vagy a cukorbetegségtől. A kedvező hatás vélhetőleg nem csak az ateroszklerózis befolyásolásának köszönhető. A sztatinokról tudni lehet azt is, hogy javítják a szív saját őssejtjeinek helyreállító funkcióját, és a szívizomsejtekre és az extracelluláris mátrixra gyakorolt összetett hatásuk révén csökkentik a szív anatómiai és funkcionális átépülését („remodeling”). Emellett önmagukban is csökkentik a vérnyomást (és ezzel a bal kamra utóterhelését), és helyreállítják a paraszimpatikus-szimpatikus idegrendszeri egyensúlyt. Az egyes sztatinok hatása a farmakológiai sajátosságoktól (például a lipofil tulajdonságaiktól vagy a sejtmembránhoz kötődésük helyétől) függően eltérő lehet.
 A jelenleg folyamatban lévő, előre meghatározott vizsgálati terv alapján végzett, véletlen besorolásos kettős vak vizsgálatok (például a GALAXY program keretében a világ 50 országában zajló CORONA – COntrolled ROsuvastatin multiNAtional Trial in Heart Failure) eredményei így alapvetően meghatározhatják majd a sztatinok széles körű alkalmazását a szisztolés diszfunkció okozta szívelégtelenségben szenvedő betegek kezelésében.

Egyre csökken annak a jelentősége, hogy melyik szerrel kezdjük a hipertónia kezelését, mert az eddigi klinikai tanulmányok során a kívánatos vérnyomásértéket az esetek túlnyomó részében csak kombinált terápiával sikerült elérni. A betegek nagy része amúgy sem olyan, mint a nagy klinikai tanulmányok jól együttműködő, meghatározott szempontok által kiválasztott betegei.
Sok szakértő nem javasolja a diuretikumokat elsőként választandó szerként a hipertóniások kezelésében, és az egyes országok kezelési irányelveiben is eltérő az állásfoglalás. Vajon miért? Hiszen a tanulmányok eredményei szerint a vízhajtók kis – mellékhatást alig okozó – adagban is hatékonyak.
Számos tanulmány célja a bétablokkolón vagy tiazid típusú diuretikumon alapuló „hagyományos” antihipertenzív terápia, illetve az újabb szerekre felépített vérnyomáscsökkentő kezelés kardiovaszkuláris események gyakoriságát befolyásoló hatásának összehasonlítása. Mivel ezeket viszonylag kevés beteg bevonásával végezték, a következtetéseik is ellentmondóak.
Az egyes tanulmányok eredményeit összegző metaanalízisek során nem lehetett bizonyítani, hogy – azonos mértékű vérnyomáscsökkenés esetén – az újabb szerek alkalmazásán alapuló kezelés jobban mérsékli az összmortalitást vagy a kardiovaszkuláris okú halálozást, mint a hagyományos szerekre alapozott terápia. Mára viszont három, a korábbinál lényegesen több beteget bevonó tanulmány eredményeit is ismerjük.
Az ALLHAT (Antihipertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) 42 ezer főt meghaladó betegcsoportja alapkezelésként chlortalidont, lisinoprilt, amlodipint vagy doxazosint kapott, szükség esetén kombinációban, ha ez látszott szükségesnek a megfelelő vérnyomásérték eléréséhez. Az elsődleges végpont a halálos és nem halálos koronáriaesemények gyakorisága volt. A doxazosin-kezelési ágat idő előtt (átlagosan 3,3 éves követési idő után) leállították, mert a chlortalidonnal kezeltekhez képest ugyan nem volt gyakoribb a végpont elérése, de a szívelégtelenség igen. A három másik kezelési ágban a tanulmány a terv szerint, közel ötéves követési idővel fejeződött be. Az elsődleges végpontban nem volt különbség a három kezelési ág között. A chlortalidonnal kezeltek között szignifikánsan kevesebb szélütés és szívelégtelenség fordult elő, mint azoknál, akik angiotenzin konvertáló enzim (ACE)-gátlót kaptak, és a kalciumcsatorna- gátlót (CCB) szedő csoporttal összehasonlítva ritkábban alakult ki szívelégtelenség. Ugyanakkor a CCB-vel kevesebb volt a cerebrovaszkuláris esemény, mint a diuretikummal. A másodlagos végpontok interpretációja nagy óvatosságot igényel, mert az egyes terápiás csoportok közötti jelentős vérnyomáskülönbség nagyrészt megmagyarázhatja az eltéréseket. Az egyes gyógyszerek hatékonysága nem különbözött a veseelégtelenségben szenvedők és a cukorbetegek körében.
Az ANBP2 (Second Australian National Blood Pressure Study) tanulmány hatezer betegének kardiovaszkuláris kockázata kicsi volt. Ők bázisszerként enalaprilt vagy hidroklorotiazidot kaptak, szükség esetén kombinációban. Az ACE-gátlót szedők körében kevesebb szívinfarktus, de több szélütés fordult elő, statisztikailag épphogy szignifikáns mértékben volt kisebb a kardiovaszkuláris események és a halálozás alkotta elsődleges végpont. Az ACE-gátló kedvező hatása csak a férfiakra korlátozódott. A tanulmány értékelését nehezíti, hogy a protokoll szerinti és a tanulmány végén értékelt elsődleges végpont nem egyezett.
Az ASCOT-BPLA (Anglo- Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Blood Pressure Lowering Arm) tanulmányban csaknem húszezer hipertóniás vett részt, alapkezelésként atenololt vagy amlodipint kaptak. A megfelelő vérnyomásérték eléréséhez az atenololt szükség esetén bendroflumetiaziddal, az amlodipint perindoprillel kombinálták. A harmadikként választható gyógyszer mindkét csoportban doxazosin volt. A tanulmányt 5,5 éves átlagos követési időt követően, idő előtt leállították, mert az összmortalitás szignifikánsan kisebb volt az amlodipinnel. Az elsődleges vizsgálati végpontban (a halálos és nem halálos szívinfarktusok számában) nem mutatkozott szignifikáns különbség. Az amlodipin alapú kezelésben részesültek között lényegesen kisebb volt az összes koronáriaesemény, a szélütés, az újonnan diagnosztizált perifériás érbetegség és cukorbetegség előfordulása, valamint a kardiovaszkuláris mortalitás. Az amlodipint szedők vérnyomása szignifikánsan alacsonyabb volt, mint az atenolollal kezelteké. A vizsgálat értékét csökkenti, hogy az amlodipint a hidrofil bétablokkoló atenolollal hasonlították össze, amely az eddigi tanulmányok szerint más béta-blokkolóknál vagy a tiazid típusú diuretikumoknál kevésbé hatékony.
Az eredmények és a gyakorlat közötti ellentmondás oka, hogy az újabb hatásmechanizmusú antihipertenzívumok (alfa-receptor-gátlók, ACE-gátlók, kalciumcsatornagátlók, angiotenzin receptor blokkolók) a vérnyomáscsökkentő hatás mellett más, speciális kardiovaszkuláris védő hatással is rendelkezhetnek. A nagy klinikai tanulmányokban jól együttműködő, meghatározott szempontok által kiválasztott betegek vesznek részt. A hipertóniások nagy része azonban nem felel meg ezeknek az ismérveknek, ezért a klinikai vizsgálatok eredményei csak korlátozott mértékben alkalmazhatók a lakosságra. A kardiovaszkuláris morbiditásnak és mortalitásnak jelentős mértékű csökkentéséhez korai diagnosztizálásra és megfelelő kezelésre van szükség. A felnőtt lakosság harmada hipertóniás, jelentős részük azonban nem tud róla – ezért náluk esélyünk sincs elérni a szövődmények elkerüléséhez szükséges vérnyomásértéket.

Régi bajok új összefüggései

A Nemzetközi Diabétesz Szövetség (International Diabetes Federation, IDF) 2005 áprilisában újból meghatározta a metabolikus szindróma jellemzőit (www.idf.org). A szindróma feltétlen összetevője lett a centrális elhízás.

A metabolikus szindróma (MS) olyan klinikai tünetegyüttes, amely magában foglalja az ateroszklerózisra hajlamosító anyagcsere-eltéréseket. Az új meghatározás szerint feltétlenül része a centrális obezitás, vagyis a férfiaknál a 94, a nőknél a 80 centiméteres határértéket elérő vagy meghaladó haskörfogat. Emellett még a következő tényezők közül kettő fennállása szükséges az MS kimondásához:

• 1,7 mmol/litert meghaladó trigliceridszint vagy speciális lipidszintcsökkentő kezelés
• férfiaknál 0,9 mmol, nőknél 1,1 mmol/liter alatti HDL-koleszterin- szint vagy speciális lipidszintcsökkentő kezelés
• emelkedett vérnyomás: 130 Hgmm feletti szisztolés, 85 Hgmm feletti diasztolés érték vagy hipertónia miatti kezelés
• 5,6 mmol/litert meghaladó éhomi plazmaglükózszint vagy ismert 2-es típusú diabetes.

Megújuló Guyton-elvek

Egyre növekszik a krónikus veseelégtelenség prevalenciája, ráadásul nemcsak végstádiumú, hanem mérsékelt fokú formája is mind gyakrabban fellép. A párhuzamosan fennálló kardiovaszkuláris betegségek alapvető problémát jelentenek. A kardiológusok egy régi modell megújításában vélik megtalálni az ellenszert.

Végstádiumú veseelégtelenségben az összmortalitás 43,6 százalékáért a kardiovaszkuláris betegségek felelősek. A dialízissel kezeltek közül sokan a terápia első két évében szívinfarktust kapnak, ami az ő esetükben igen nagy mortalitású. A veseműködés beszűkülése gyakran hat kedvezőtlenül akut koszorúér- szindrómában, illetve perkután intervenciót, koszorúérműtétet, fibrinolitikus kezelést követően. Szívelégtelenségben a mortalitás fordítottan arányos a glomerulusfiltrációs rátával (GFR). A ráta csökkenése független kockázati tényező a kardiovaszkuláris betegség kialakulása szempontjából.

 Negatív lelet nem akadály

 Ép koronáriákat vagy nem szignifikáns szűkületet mutató koronarográfiás lelet birtokában sokszor mondják a mellkasi fájdalmat panaszoló páciensnek, hogy nem szívbeteg és nem szorul kezelésre. Az új adatok fényében ez a hozzáállás már nem minősül helyesnek.

 Kevésbé kedvező kimenetelre számíthatnak a mellkasi fájdalmat panaszoló, de koronarográfiával bizonyítottan ép vagy nem jelentősen károsodott koszorúér-hálózatú páciensek, mint azt korábban gondoltuk – írja egy olasz–amerikai kutatócsoport a JAMA január 4-i számában (2005;293:477– 484). A rövid távú prognózist elemezve 2 százaléknyi a kockázata, hogy egy hónapon belül szívinfarktust kapjon vagy hirtelen meghaljon a beteg. Az áttekintett vizsgálatok alanyai közül több mint 40 százalék legalább egyszer újból kórházba került, 30 százalékuknál 1–5 éven belül újabb koronarográfia történt. A kontrollokhoz képest az ilyen betegeknél jóval nagyobb a többi kardiovaszkuláris esemény (korai halál, szívinfarktus, szélütés) kockázata.