Emelkedett prolaktin: valóban mindig kóros?

Emelkedett prolaktin (hyperprolaktinaemia) okai

A prolaktin a hipofízos elülső lebenye által termelt polipeptid hormon. Számos élettani állapot, valamint betegség okoz magas prolaktinszintet. Nőkben a leggyakoribb ok a terhesség (ezért fogamzóképes nők esetében a terhességet még a mintavételezés előtt ki kell zárni). Élattani folyamatok közül az alvás, laktáció és a mellkasfal ingerlése emeli a prolaktinszintet. Stressz, a hipotalamusz-hipofízis-mellékvesekéreg tengely stimulálásán keresztül szintén okozhat emelkedett prolaktinszintet.

A klinikai gyakorlatban a prolaktin meghatározására leggyakrabban emlőmegnagyobbodás (férfiak esetében gynecomastia), galactorrhoea (spontán tejcsorgás férfiakban vagy nem terhes nőkben), menstruációs rendellenességek, valamint a hipofízist érintő betegségek kivizsgálása során kerül sor. Ezeknek a tüneteknek a hátterében legtöbbször prolaktintermelő hipofízisdaganat, prolactinoma áll (1-es táblázat).

Kóros állapotok, amelyek emelkedett prolaktinszintet eredményezhetnek

• Prolaktint termelő hipofízisdaganatok (prolactinoma, acromegalia).
• Hipotalamusz- és hipofízisnyél-sérülés, amit eredményezhet daganat, trauma, műtét, sugárkezelés
• A központi idegrendszer egyéb betegségei, encephalitis, sarcoidosis
• Egyéb, a hormonális rendszert érintő betegségek (elsődleges pajzsmirigy-elégtelenség, policisztás ovárium szindróma)
• Ritkán olyan daganatok, amelyek prolaktint termelnek, de nem a hipofízisben helyezkednek el (ektópiás tumor, pl. bronchuscarcinoma)
• Stressz és egyéb eredetű idegi ingerlés (pl. herpes zooster, mellkasfalsérülés, emlőbimbó ingerlése, égés)

A daganat méreténél fogva is okozhat tüneteket (nyomási tünetek a térfoglalás miatt), amelyek leggyakrabban látótérkiesésként vagy látászavarként jelentkeznek (oka, hogy a daganat nyomja a látóideget). Fejfájás, szédülés szintén előfordulhat. A hipofízisrégió képalkotó eszközökkel történő vizsgálata, ami leggyakrabban mágnesesrezonancia-vizsgálat (MRI) a legtöbb esetben igazolja a daganatok jelenlétét.

Megjegyzendő, hogy az emelkedett prolaktinszint hátterében ritkán semmiféle okot nem tudunk igazolni (idiopathiás hyperprolactinaemia). Leggyakrabban ez magától megszűnik, de sokszor számos egyéb kivizsgálást vonhat maga után. Mindig érdemes a prolaktint is megismételni, mert szekréciójára a többi hipofízishormonhoz hasonlóan jellemző a pulzatilitás. A prolaktin mérése rutin hormonlaboratóriumi feladat, de számos nehézség merülhet fel.

Érdekes és elgondolkoztató tanulmányt tett közé Kharrazian a bisphenol A (BPA) és az autoimmunitás kapcsolatáról. Régóta közismert tény, hogy a BPA, egy a műanyaggyártásban használt monomer, endokrin diszruptorként hat. Ez azt jelenti, hogy a műanyag termékekből (palackok, nyomtatópapír…) kioldódva a szervezetbe jutva egyes szervekben dúsul, majd immunválaszt vált ki, vagy egyszerűen pl. a hormonrendszer működését befolyásolja. Szerepének tisztázása jelenleg is komoly kutatómunkák tárgyát képezi. Összefüggésbe hozták a magas vérnyomás, elhízás, meddőség és immunbetegségek kialakulásával.

A prolaktin és BPA kapcsolatáról is igazolták, hogy a BPA hat a hipofízis laktotrop sejtjeire, ami serkenti a prolaktinfelszabadulást és az autoimmun kórképek aktiválódását. Autoimmun patomechanizmusú betegségekben (szisztémás lupus erythematosus, 1-es típusú cukorbetegség, Hashimoto-thyreoiditis, Addison-kór és coeliakia) emelkedett prolaktinszintet igazoltak, ami tovább erősíti ennek a kapcsolatnak a patogenitását.

Prolaktin mérése, metodikai problémák

A biológiailag aktív prolaktin (PRL) egy 25 kDa méretű peptid, ami a keringésben legnagyobb mennységben mint monomer van jelen. Ugyanakkor számos alkalommal előfordulhat egy ún. „nagy”, big (45–50 kDa) és az ún „nagy-nagy”, big-big prolaktin (>100 kDa) alakokban is. Ezt a két utóbbi formát makroprolaktinnak hívjuk. Számos tanulmány igazolta, hogy hyperprolactinaemiás betegek 15–46%-ában makroprolaktin fordul elő. A makroprolaktin természete nem teljesen tisztázott, de számos adat utal arra, hogy a nagy-nagy prolaktin anti-PRL antitest és a monomer-PRL összecsapzódásából keletkezik. Mivel ez egy makromolekula, a vaszkuláris térből lassabban tűnik el, a hipotalamuszban a biológiailag aktív prolaktin általi negatív visszacsatolás nem valósul meg, ami hyperprolactinaemiához vezethet. A makroprolaktin biológiailag inaktív, így ezért a hyperprolactinaemiában jellegzetes klinikai tünetek macroprolactinaemia során hiányozhatnak. Azonban a prolaktin mérése során ezek jelenléte károsan hat a pontos, és a biológiai hatásért felelős aktív prolaktin meghatározására. A rutin laboratóriumi gyakorlatban a prolaktint immunanalitikai módszerekkel mérik. A mérés érzékenységét és specifikusságát a mérés során használt antitestek tulajdonságai determinálják.

A makroprolaktin a megváltozott immunológiai tulajdonságai révén a mérést álpozitív irányba tolhatja, ezért a klinikai gyakorlatban sorra kerülő prolaktinmérés során fontos a makroprolaktin jelenlétének kizárása. Hiszen amennyiben az emelkedett prolaktinértékért makroprolaktin jelenléte a felelős, a betegben tévesen kerül diagnosztizálásra a hyperprolactinaemia, és nem megfelelő, akár fölösleges diagnosztikai és terápiás beavatkozások végzéséhez vezethet.

A hormonlaboratóriumok a fent említett makromolekula-komplexből a monomer-PRL felszabadítását leggyakrabban a polietilén-glikollal (PEG) végzett precipitációs teszttel végzik. Olyan mintákban, ahol a prolaktin koncentrációja magasnak bizonyult, mindenképpen javasolt a PEG-kicsapás után is meghatározni a most már biztosan biológiailag aktív PRL-koncentráció meghatározását. Számos kutatás egybehangzóan bizonyította, hogy ez az egyszerű mintakezelés eredményesen használható a rutin diagnosztikában is a makroprolaktin kimutatására. Amennyiben a PEG előtti és PEG-kezelés utáni PRL-koncentráció 40–60%-ban eltér, a mintában biztosan jelen volt a makroprolaktin. Mivel ez egy teljesen egészséges egyénekben is előforduló variáns, amely csak analitikailag zavarja a helyes prolaktinmérést, mindenképpen célszerű azokban a betegekben elvégezni, akikben a PRL-koncentráció emelkedett volt. Így jelentős laboratóriumi és képalkotó diagnosztikai költség, esetleg fölösleges terápiás beavatkozások előzhetőek meg.

Leaños-Miranda tanulmányában 326 hyperprolactinaemiával diagnosztizált nőbetegben vizsgálta a makroprolaktin jelenlétét és összefüggését a betegben kimutatható leggyakoribb tünetekkel (oligomenorrhoea, amenorrhoea, infertilitás, galactorrhoea, policisztás ovárium szindróma). Makroprolaktint a betegek 17,5%-ában mutattak ki, ami egyértelműen a betegben jelen lévő anti-PRL antitest következményeként alakult ki. A másodlagos hyperprolactinaemia és galactorrhoea gyakoribb volt a nem makro-PRL-csoportban, míg dopaminagonista kezelést gyakrabban alkalmaztak a makro-PRL-t mutató betegekben. Ez a tanulmány is alátámasztotta, hogy a klinikailag releváns tünetekkel járó hyperprolactinaemia hátterében a leggyakoribb okok mellett egyéb tényezők (gyógyszerek, esetleg egyéb vegyszerek expozíciója állhat).

Az emelkedett prolaktinszint hátterében álló egyéb okok

Számos gyógyszertípusról derült ki, hogy befolyásolhatja a vérben mérhető prolaktin mennyiségét (2-es táblázat).

Hyperprolaktinaemiát okozó gyógyszerek

Dopaminreceptor-antagonisták

•  phenothiazinok: chlorpromazin, thiroridazin, trifluoperazin, prochloperazin
•  butirofenon: haloperidol
•  benzamid: metoclopramid

Dopaminszintézis-gátlók

• reserpin, alfa-metildopa, opiátok

Hisztaminreceptor-antagonisták

• cimetidine, ranitidine

Szerotonin-jelátviteli úton ható készítmények

• amphetamin és hallucinogének

Ösztrogének és antiandrogének

Szerotonin-reuptake gátlók

• fluoxetin

Kalciumcsatorna-blokkolók

• verapamil

A prolaktinelválasztás a dopamin gátlása alatt áll. Így azok a készítmények, amelyek a dopamin szintézisét, szekrécióját gátolják, fokozzák a prolaktinelválasztást, és hyperprolactinaemiát okoznak. Ide számos, napjainkban divatos szorongásoldók, antidepresszánsok, antipszichotikumok tartoznak.

Az antipszichotikumokat szedő betegek 40–90%, de a risperidont szedők 50–100%-ában igazolható hyperprolactinaemia. Ennek mértéke általában nem haladja meg a 100 µg/l-t, de néha extrém mértékű prolaktinszint is megfigyelhető. A hyperprolactinaemia kialakulásához szükséges idő egyénileg is változik, és ezzel párhuzamosan a hyperprolactinaemiához köthető mellékhatások (libidócsökkenés, hypogonadismus, csontritkulás, osteoporosis) jelentkezésében is nagy interindividuális eltérések figyelhetők meg.

Bishop és mtsai 30, pszichózisban szenvedő betegben vizsgálta a risperidon hatására bekövetkező prolaktinkoncentráció-változást. Szignifikáns emelkedést igazoltak 4 hetes kezelést követően. Mivel korábbi tanulmányokban összefüggést igazoltak az első generációs antipszichotikumok és a csontsűrűség között, a tanulmány célja az volt, hogy egy rövid kezelési periódus alatt a csontmetabolizmusra jellemző markerek mutatnak-e változást a hormoneltérések függvényében. A csontlebontásjelző N-telopeptid szintje szignifikánsan csökkent a négyhetes kezelés alatt, ugyanakkor a szérum osteocalcin-, ösztradiol- és tesztoszteronszintje nem változott a risperidonkezelés alatt. Az adatok részletesebb elemzésével összefüggés körvonalazódott a csontvesztést jelző N-telopeptid és az indukált prolaktinszint között, ami arra utalhat, hogy pszichotikus betegekben a risperidonkezelés csontvesztéshez vezethet. Az irodalomban az antipszichotikus kezelés és csontmetabolizmus, csontvesztés közötti adatok ellentmondásosak, de az biztosnak látszik, hogy a prolaktinnak mind direkt, mind pedig indirekt hatása van a csontrendszerre. A hyperprolactinaemiával összefüggő hypogonadismus csontritkulással jár. Azonban ez a tanulmány már egy rövid kezelés alatt is bizonyította, hogy a prolaktinszint megemelkedése a csontlebontást jelző marker csökkenésével társult, ami utalhat arra, hogy a csontátépülés ezekben a betegekben kisebb mértékű lehet.

Szerotonin-reuptake (SSRI) gátlókkal kezelt major depresszióban szenvedő betegekben Kim és Park elemezte a hyperprolactinaemia és makroprolaktin előfordulását. A betegek átlagosan 14 hónapig részesültek különböző szerotonin-reuptake gátló kezelésben. A betegek 10,5%-ában igazoltak hyperprolactinaemiát, ami megegyezik a korábbi adatokkal, azonban fontos eredmény, hogy a készítmények típusa és dózisa nem mutatott összefüggést sem a hyperprolactinaemia, sem pedig a macroprolactinaemia előfordulásával. Ugyanakkor érdemes kiemelni, hogy a PEG-kicsapás ezekben a betegekben átlagosan a PEG előtti prolaktin mintegy 24%-át jelentette, ami kevesebb mint a cut-offként javasolt 49–52%. Így az SSRI-kezelés nem függ össze a macroprolactinaemia kialakulásával.

Új megfigyelések

A hyperprolactinaemia kezelésében régóta használt dopaminagonista bromocriptint az Amerikai Egyesült Államokban engedélyezték a 2-es típusú diabétesz kezelésében. Igazolták, hogy a bromocriptin csökkentette a pre- és postprandialis inzulinszintet, és inzulinrezisztens, obes betegekben az étkezés utáni vércukorértéket. Mind ez idáig úgy gondolták, hogy ez a készítmény kizárólag a központi idegrendszeren keresztül hatva a hipotalamusz dopaminerg rendszerének stimulálása révén fejti ki kedvező hatását a metabolikus eltérésekre is. Mivel prolactinomás betegekben is csökkent inzulinérzékenységet igazoltak, felvetődik a kérdés, hogy a prolaktinnak szerepe lehet a vércukorszint és inzulinérzékenység szabályozásában egészségesekben is. Wagner és mtsai egy nagy esetszámú (1121 nő és 562 férfi) vizsgálatban elemezte a prolaktin- és vércukorértékek közötti összefüggéseket, külön hangsúlyt fektetve azokra a paraméterekre is, amelyeknek szerepe lehet ebben a bonyolult szabályozásban (résztvevők neme, életkora, testtömegindexe, menstruációs ciklus fázisa, szezonális ingadozás…). Eredményeik alapján a szérumprolaktin összefüggést mutatott az inzulinérzékenységgel, mégpedig az életkor függvényében. Fiatal egyénekben (arra lehet következtetni, hogy az agynak az életkor függvényében szerepe van a perifériás inzulinérzékenység szabályozásában.

Irodalomjegyzék

• DeGroot LJ, Jameson LJ Endocrinology 2001 ISBN 0-7216-7843-2
• Alfredo Leaños-Miranda, Karla Leticia Ramírez-Valenzuela, Inova Campos-Galicia, Rosario Chang-Verdugo, Lizbeth Zarela Chinolla-Arellano Frequency of macroprolactinemia in Hyperprolactinemic Women Presenting with Menstrual Irregularities, Galactorrhea, and/or Infertility: Etiology and Clinical Manifestations International Journal of Endocrinology Volume 2013, Article ID 478282,
• Jeffrey R. Bishop, Leah H. Rubin, James L. Reilly, Mani N. Pavuluri and John A. Sweeney Risperidone-associated prolactin elevation and markers of bone turnover during acute treatment. Ther Adv Psychopharmacol  (2012) 2(3) 95–102
• Sollip Kim, Young-Min Park: Serum Prolactin and Macroprolactin Levels among Outpatients with Major Depressive Disorder Following the Administration of Selective Serotonin-Reuptake Inhibitors: A Cross-Sectional Pilot Study Plos One December 2013 | Volume 8 | Issue 12 | e82749
• Defronzo RA (2011) Bromocriptine: a sympatholytic, d2-dopamine agonist for the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care 34:789–794.
• Cincotta AH, Meier AH (1996) Bromocriptine (Ergoset) reduces body weight and improves glucose tolerance in obese subjects. Diabetes Care 19:667–670.
• R. Wagner,  M. Heni, K. Linder, C. Ketterer, A Peter, A Bohm, E Hatziagelaki, N Stefan, H Staiger, HU.Haring,  A Fritsche,  Age-dependent association of serum prolactin with glycaemia and insulin sensitivity in humans Acta Diabetol (2014) 51:71–78