A macroprolactinaemia előfordulása a menstruáció zavaraival kísért hyperprolactinaemiában

A PRL legfontosabb keringő izoformája a 23 kDa molekulatömegű egyszeres polipeptidlánc (monomer PRL), melynek aránya akár a 80%-ot kiteheti a szérumban egészséges személyeknél, illetve a hyperprolactinaemiás betegek többségénél. Ezen kívül a PRL-nek két másik izoformája van, mely nagyobb molekulatömegű: az egyik a nagy PRL (45−50 kDa), a másik a nagy nagy PRL (˃100 kDa), más néven makroprolaktin. A felsorolt izoformák jelenlétét arra vezetik vissza, hogy a monomer PRL-ből különböző mértékű glikozilációval aggregátumok képződnek, és a PRL szérumproteinekhez kötődik a keringésben, elsősorban az IgG izotípus anti-PRL antitestjeihez. Ezek a szerkezeti változások különbözőképpen befolyásolhatják a hormon biológiai és immunológiai sajátosságait.

A szérum-PRL meghatározására gyakran használt immunometriás módszerek jórészt nem alkalmasak a PRL izoformák mintázatában és megoszlásában bekövetkező változások kimutatására, ami hatással lehet a hormon nettó in vivo biológiai aktivitására és a PRL-lel összefüggő betegségek klinikai jellemzőire egyaránt. Mára már jól ismert a PRL molekuláris heterogenitása a hyperprlactinaemiás (HPRL) betegek szérumában. A nagy nagy PRL dominanciáját írták le a HPRL-betegek 15−46%-ánál. Ezt az állapotot macroprolactinaemiának (MPRL) nevezzük. Bár a MPRL természete máig nem tisztázott teljes körűen, számos bizonyíték szól amellett, hogy a nagy nagy PRL főként IgG−23 kDa PRL komplex (azaz anti-PRL autoantitest−monomer PRL). A makroprolaktin elég nagy ahhoz, hogy a vaszkuláris terekben maradjon, ezért a HPRL annak a következménye, hogy egyrészt a makroprolaktin lassabban tűnik el a keringésből, másrészt hiányzik a negatív feedback, mivel a makroprolaktin nem képes szabadon eljutni a hypothalamusba. Meg kell jegyezni azt is, hogy a makroprolaktin csekély biológiai aktivitást mutat in vitro.

A nagy nagy PRL természetétől függetlenül a HPRL tünetei (nőknél amenorrhoea és galactorrhoea, férfiaknál impotencia) rendszerint ritkábbak, sőt akár teljesen hiányozhatnak is MPRL eseteiben. Az MPRL-esetek egy része azonban pusztán a klinikai jelek alapján nem különböztethető meg a valódi hyperprolactinaemiától. Tekintettel arra, hogy a HPRL tünetei és klinikai jelei nem specifikusak és viszonylag gyakoriak, előfordulhat, hogy a MPRL-betegek egy része véletlenül, de a prolaktinszinttől függetlenül tapasztalja ezeket a tüneteket, ami téves diagnózishoz és nem megfelelő terápiához vezethet.

Mivel alig rendelkezünk adatokkal a MPRL előfordulási gyakoriságára vonatkozóan a hyperprolactinaemiával összefüggő tüneteket mutató hyperprolactinaemiás nők körében, a szerzők a MPRL előfordulási gyakoriságát és etiológiáját elemezték olyan nők esetében, akiknél a hyperprolactinaemia menstruációs zavarokkal, tejcsorgással, meddőséggel és/vagy a nemi vágy megváltozásával társul. Ezen kívül arra is választ kerestek, hogy a polietilén-glikollal (PEG) végzett precipitációs teszttel kapott eredmények mennyiben alkalmasak a MPRL kimutatására, illetve az ideális határértékek kijelölésében.

Betegek és módszerek

Olyan nőbetegeket vontak be a vizsgálatba, akiknek prolaktinszintje meghaladta a 25 ng/ml-t. A kórelőzmény felvétele során különös figyelmet fordítottak a havi vérzés rendellenességeire, a galactorrhoeára, a meddőségre és a libidózavarokra.

A szérum PRL-koncentrációját ultraszenzitív enzimes immunoassay módszerével mérték. E módszerről bebizonyosodott, hogy az izoforma szerinti összetételtől függetlenül megbízhatóan kimutatja a szérum-PRL-t; az anti-PRL antitestek nem befolyásolják a vizsgálati eredményeket. A normáltartomány 5 és 25 ng/ml között van.

Eredmények

Ötvenhét beteg (17,5%) szérumából igazolódott macroprolactinaemia. A macroprolactinaemia jelenléte 54 esetben (94,7%) volt visszavezethető anti-PRL antitestek jelenlétére. A szérum PRL-szintekben nem mutatkoztak lényeges különbségek a macroprolactinaemiás és nem macroprolactinaemiás esetek között (42,0 ng/ml, illetve 38,1 ng/ml). Macroprolactinaemia eseteiben ugyanakkor a szérum szabad PRL-szintjeinek mediánértéke alacsonyabb volt (mediánértékben 9,2 ng/ml, illetve 31,7 ng/ml). A macroprolactinaemiát nem mutató betegeknél gyakrabban fordult elő galactorrhoea, és a képalkotó vizsgálatok nagyobb arányban jeleztek hypophysis-eltérést.

Megbeszélés

Több közlemény is összefüggést jelzett a tünetmentes HPRL és a MPRL előfordulása között. hyperprolactinaemia kapcsán 15 és 46% között van a MPRL aránya. Nem ismert ugyanakkor a MPRL gyakorisága olyan hyperprolactinaemiás nők körében, akik az emelkedett PRL-szintekkel összefüggő tüneteket mutatnak. E vizsgálat azt igazolta, hogy az adott betegcsoport 17,5%-ánál állt fenn jelentős fokú MPRL. Bár a MPRL természete a HPRL eseteinek jelentős részében még nem pontosan tisztázott, a jelen vizsgálat egyértelműen arra utal, hogy a MPRL etiológiája a betegek többségénél anti-PRl antitestek jelenlétére vezethető vissza, különösen azokban az esetekben, ahol a szérum PRl-szintje igen magas, és a HPRL hátterében nem mutatható ki egyértelmű ok.

Hyperprolactinaemiás betegeknél a szérum immunoreaktív PRL-koncentrációi nem mindig korrelálnak a klinikai tünetekkel. Több szerző is arról számolt be, hogy a tünetmentes HPRL gyakran társul molekuláris heterogenitással, különösen MPRL-dominancia jelenlétében. Más szerzők ugyanakkor azon az állásponton vannak, hogy a MPRL nem különíthető el a HPRL-től pusztán a klinikai tünetek alapján. Az eltérő vélemények a vizsgálati populációk, a vizsgálómódszerek vagy a definíciós kritériumok különbözőségére lehetnek visszavezethetők.

A korábbi kutatásokkal egybehangzóan a szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a MPRL PEG-gel történő precipitációja hatékony módszer a MPRL kimutatására. Ideális határértéknek tekinthető, ha a MPRL legalább 49,2%-a precipitálódik PEG hatására.

Ugyancsak egybecseng a korábbi vizsgálatokkal az a megállapítás is, hogy a MPRL benignus variánsnak tekinthető, melyben nem szükséges dopamin-agonista kezelés, képalkotó vizsgálatok vagy hosszas nyomonkövetés. Azokban az esetekben azonban, amikor a MPRL a havi vérzés zavaraival, galactorrhoeával, meddőséggel vagy libidóváltozásokkal is társul, kivizsgálást kell végezni a HPRL-en kívüli egyéb okok feltárására.

Összefoglalás

A szerzők kimutatták, hogy a menstruációs zavarokat, tejcsorgást, meddőséget vagy libidóváltozást mutató betegek csoportjában a HPRL leggyakoribb oka a macroprolactinaemia. Igazolták, hogy a MPRL fő etiológiai tényezője az anti-PRL antitestek jelenléte. A macroprolactinaemiát a HPRL valószínű okaként kell számításba venni, hogy elkerülhessük a téves diagnózist, a szükségtelen kivizsgálásokat és kezeléseket. A PEG-gel precipitált szérum-PRL aránya alapján jó közelítéssel felbecsülhető a nagy nagy PRL jelenléte, az ezzel kapcsolatos adatokat azonban minden laboratóriumban helyileg kell validálni.

(Forrás: Leaños-Miranda A, et al. Frequency of macroprolactinemia in hyperprolactinemic women presenting with menstrual irregularities, galactorrhea, and/or infertility: Etiology and clinical manifestations. Intern J Endocrinol. doi.org/10.1155/2013/478282)