Elhízás, diabétesz és a bél mikroflórája

Az elhízás egyre szélesebb körű terjedésével együtt mind nagyobb számban látnak napvilágot azok a kutatások, melyek összefüggést keresnek az anyagcsere és az immunrendszer között. Az elhízás kialakulása összetett folyamat eredménye, melyben genetikai és környezeti tényezők egyaránt szerepet játszanak. Ezek pontosabb feltárása részben még várat magára. Mind több adat szól amellett, hogy a bél baktériumflórája lehet az egyik fontos faktor, mely kapcsolatot teremt a gének, a környezet és az immunrendszer között.

Mely mechanizmusok teremtenek összefüggést a bél baktériumflórája, illetve az elhízás, az inzulinrezisztencia és a 2-es típusú cukorbetegség között?

Low grade endotoxinaemia által indukált krónikus gyulladás

Egyre több adat szól amellett, hogy a metabolikus utak az immunválaszok funkcionálisan integráns részét képezik. Állatkísérletekben például megfigyelték, hogy nagy zsírtartalmú táppal etetett egereknél a májrezisztens makrofág Kuppfer-sejtek aktiválódása elősegíti a hepatikus inzulinrezisztencia (IR) és a glükózintolerancia kialakulását. E sejtek szelektív depléciója – a zsírszövet makrofágjainak befolyásolása nélkül – helyreállítja a hepatikus inzulinszenzitivitását, illetve javítja a teljestest- és hepatikus zsírakkumulációt.

A nemrégiben nyilvánosságra hozott kutatások szerint a bélbaktériumok indíthatják el − a lipopoliszacharidok (LPS) aktivitásán keresztül − az obezitáshoz és IR-hez vezető gyulladásos állapotot. A LPS-ok a Gram-negatív baktériumok sejtfalának alkotóelemei.

Cani és munkatársai elegáns kísérletükben igazolták, hogy a 4 héten át nagy zsírtartalmú táppal etetett egereknél obez fenotípus alakul ki, melyhez a bélbaktériumok összetételének megváltozása társul (a Bifidobacteria- és az Eubacteria-speciesek aránya csökken), miközben 2-3-szorosára emelkednek a keringő LPS-szintek. Ezt nevezzük „metabolikus endotoxinaemiának”, mivel a LPS-plazmakoncentrációk jóval alacsonyabbak a szeptikus sokk kapcsán megfigyelt értékeknél. LPS szubkután infúziójával reprodukált metabolikus endotoxinaemia eseteiben az állatoknál ugyanolyan metabolikus eltérések alakulnak ki, mint nagy zsírtartalmú diéta mellett, miközben a LPS-receptor KO (CD14KO) rezisztens állatok rezisztensek mind a nagy zsírtartalmú étrend, mind pedig a LPS-infúzió hatásaival szemben. Ezen túlmenően a CD14KO egerek még normális étrend mellett is túlérzékenyekké válnak az inzulin hatásai iránt, ami arra utal, hogy a CD14 fiziológiás körülmények között is módosíthatja az inzulinszenzitivitást.

Más megfigyelések szerint a bél baktériumösszetételének antibiotikumkezelés okozta megváltozása csökkenti a metabolikus endotoxinaemiát és a coecumban mérhető LPS-tartalmat, ezzel szoros összefüggésben javítja az obez fenotípust.

Ezt követően humán körülmények között vizsgálták a LPS szerepét a szisztémás gyulladás kiváltásában. Anderson és munkatársai azt találták, hogy hasonló mértékű endotoxinaemia kapcsán megemelkedik a zsírszövetben a tumornekrózis-faktor- (TNF) alfa és interleukin- (IL) 6 koncentrációja, ugyanakkor elősegíti az IR kialakulását. Ezen túlmenően a zsírban és szénhidrátban gazdag étrend jelentős mértékű posztprandiális LPS-emelkedést eredményez a plazmában. A fenti változások egyáltalán nem észlelhetők az American Heart Association (AHA) által javasolt, rostban és gyümölcsökben gazdag diéta mellett.

A fenti adatok összességében megerősítik, hogy az endotoxinaemia kulcsszerepet játszhat az elhízáshoz társuló gyulladásos állapot patogenezisében, illetve hogy a táplálékfogyasztás befolyásolhatja a plazma endotoxinszintjeit.

A különböző tápanyagok eltérő proendotoxinaemiás hatással rendelkeznek

Megfigyelték, hogy nagy zsírtartalmú étrend mellett fokozódik a bélfal permeabilitása és a LPS-szintek. A nemrégiben napvilágra került humán adatok szerint a zsír magasabb endotoxinszinteket indukál. Egy 201 fős vizsgálat szerint például a keringő LPS-koncentrációk pozitívan korreláltak a 3 napra számított energia- és zsír-összbevitellel, a többi bevitt tápanyag tekintetében ugyanakkor nem mondható el ugyanez. Deopurkar és munkatársai egészséges személyeknél az izokalóriás étkezést hasonlították össze a glükózban és telített zsírsavban gazdag diétával és a narancslével a plazma endotoxin-, oxidatív- és gyulladásosmarker-szintjei szempontjából. Glükóz- és tejszínfogyasztást követően a NF-kappaB, SOCS3, TNF-alfa és IL-1béta expressziója szignifikánsan fokozódott, míg a plazma LPS-koncentrációi és a TLR-4-expresszió csak tejszínfogyasztás kapcsán fokozódott. A narancslé fogyasztása nem befolyásolta egyik mért indexet sem, illetve zsírban és szénhidrátban gazdag étrendhez adva megakadályozta a plazmában az endotoxin, TLR-4 és a releváns gyulladásos markerek szintjének posztprandiális emelkedését.

A metabolikus zavarokkal és endotoxinaemiával összefüggésbe hozott másik diétás rend a túlzott fruktózfogyasztás. Nagy fruktóztartalmú táppal etetett kísérleti egereknél 27-szeresére emelkedtek a portális endotoxinszintek, mellyel együtt szignifikánsan megemelkedett a gyulladásos citokinek plazmakoncentrációja, továbbá fokozódott a hepatkus steatosis és az IR, a kontrollokkal összehasonlítva.

A fenti változások – az emelkedett portális endotoxinszintek kivételével − jelentősen kisebb mértékűek fruktózzal etetett TLR-4-mutáns egereknél, ami szintén azt erősíti meg, hogy a LPS-TLR-4 tengely mediálhatja a túlzott fruktózbevitel kedvezőtlen metabolikus hatásait.

Az idézett adatok összességében arra utalnak, hogy a különböző tápanyagok különböző mértékű endotoxinaemiás és gyulladásos válasz kiváltására képesek a zsírszövetben, és ezen belül is talán a fruktóznak van a legnagyobb potenciálja. A plazma endotoxinszintjének emelkedése származhat a mikróbák általi fokozott LPS-termelésből vagy a LPS fokozott bélfelszívódásából. A kilomikronok szekréciójának gátlásával hatékonyan enyhíthető a metabolikus endotoxinaemia, ami végső soron előnyös lehet az elhízással asszociált metabolikus zavarok szempontjából, még nyilvánvaló hyperlipidaemia hiányában is.

Következtetések

Számos állatkísérletes modell egybehangzóan azt bizonyítja, hogy a bél baktériumflórája különféle mechanizmusokon keresztül befolyásolhatja a gazdaszervezet energiaháztartását és adipozitását. Bár egy sor állatkísérletes adat utal arra, hogy a bélflóra befolyásolása kedvező hatású lehet a gazdaszervezet adipozitására és glükózmetabolizmusára, humán körülmények között még további megerősítésre vár, hogy valóban ok-okozati összefüggés lenne a bélflóra és az elhízás között.

A jelenleg is zajló kettős vak, randomizált, kontrollos FATLOSE vizsgálatban azt elemzik, hogy az egészséges donortól származó faeces-transzplantáció miként befolyásolja a glükózhomeosztázist és a bélrendszeri gyulladást metabolikus szindrómában. A vizsgálat első eredményei remélhetőleg hamarosan nyilvánosságra kerülnek. Ezen túlmenően további kutatásokban kell tisztázni a bélflóra manipulációjának hosszú távú hatásait is.

Addig is, míg napvilágra nem kerülnek klinikai végpontokat elemző, jól megtervezett randomizált kontrollos vizsgálatok eredményei a témában, nem lehet eléggé hangsúlyozni az „egészséges életmód” fontosságát, amibe szélesebb értelemben véve beletartozik a szoptatás, az egészséges étrend, a túlzott zsírbevitel kerülése, valamint az antibiotikumok szakmailag korrekt alkalmazása is.

A higiéne hipotézis kiterjesztésével azt mondhatjuk az elhízás járványszerű terjedésével kapcsolatban: a jobb egészségügyi és életkörülmények, az antibiotikumok túlzott mértékű használata, valamint a nyugati típusú étrend ugyanúgy metabolikus zavarokra hajlamosíthat a fejlett országokban, mint ahogyan a higiénés feltételek javulása is fokozza az allergiás és autoimmun betegségek iránti hajlamot. Úgy tűnik, hogy ezt a folyamatot részben a deviáns bélflóra is mediálhatja.

Forrás: Musso G, et al. Obesity, diabetes, and gut microbiota. Diab Care. 2010;33:2277−2284.