A molekuláris kristálygömb: suPAR
A suPAR és a suPAR-fragmentumok az immunrendszer aktivációs státuszát tükrözik, és többféle immunszabályozó mechanizmusban részt vesznek.
A suPAR az urokináz típusú plazminogénaktivátor-receptor (uPAR) szolubilis formája, mely többféle, immunológiailag aktív sejtben van jelen, többek között a monocitákban, aktivált T-limfocitákban és makrofágokban, de kimutatható az endotélsejtekből, a keratinocitákból, a fibroblasztokból, a simaizomsejtekből, a megakariocitákból és bizonyos tumorsejtekből is. A szolubilis uPAR (suPAR) a membránhoz kötött uPAR hasításából és felszabadulásából származik, és a plazmában, vizeletben, vérben, szérumban és liquorban különböző koncentrációban van jelen az immunrendszer „aktivitási” szintjétől függően. Az immunrendszer aktiválódása a szérum suPAR-szintjének emelkedését vonja maga után, melyet már többféle kórállapotban is dokumentáltak, mint amilyen például a paroxizmális nokturnális haemoglobinuria, a HIV-fertőzés, a malária, a Pneumococcus- vagy Streptococcus-pneumoniához társuló bacteriaemia, a szepszis, a baktériumok vagy vírusok okozta központi idegrendszeri infekciók, az aktív tuberkulózis és a szolid tumorok több formája (pl. nem kissejtes tüdőrák, emlőrák, colorectalis carcinoma, prosztata- és petefészerák). Ezen túl, a suPAR magas vérkoncentrációja betegeknél és egészséges személyeknél egyaránt a magas mortalitás független prediktora. E megfigyelések közvetlen biokémiai és molekuláris háttere még nem tisztázott, noha a gyulladásos folyamatokkal való összefüggések feltárásra fontos klinikai és terápiás vonatkozásokat ígérhet fertőzéses és gyulladásos betegségekben.
A suPAR összefüggései egyes kórképekkel
A suPAR-szintről azt tartják, hogy az adott személy immunaktivációjának állapotát mutatja. Ezt a következtetést virális, bakteriális és parazitás fertőzések, illetve autoimmun betegségek és rosszindulatú daganatok eseteiből szerzett tapasztalatokból vonták le. Érdekes megfigyelés, hogy a felsorolt összes állapotban minél magasabb a suPAR koncentrációja, annál rosszabb a betegség prognózisa.
Az uPAR-ról kezdetben azt gondolták, hogy betegségspecifikus, mivel az uPAR up-regulációját figyelték meg tumorsejtekben. Először a szérum suPAR-szintje és a HIV-fertőzés prognózisa közötti összefüggéseket elemezték, és kimutatták a suPAR-szintek mára már jól dokumentált emelkedését HIV-fertőzött személyeknél, emellett igazolták, hogy a suPAR-érték prognosztikai markerként használható. Ezt követően bebizonyosodott, hogy a suPAR prediktív értéke nem specifikus az adott betegségre, hanem a számos, életet veszélyeztető betegségben gyakran megfigyelhető általános szisztémás gyulladást és immunaktivációt tükrözi. Az immunaktiválódás/gyulladás hipotézisével összhangban a magas suPAR-szintek többféle kórképben is rosszabb prognózissal társulnak (pl. tuberkulózis, malária). Legújabban a suPAR standardizált paraméterként való alkalmazhatósága merült el kritikus állapotú betegeknél.
suPAR és SIRS
A SIRS-esetek az intenzív terápiás gyakorlat jelentős hányadát alkotják. A SIRS szempontjából nagy kockázatú betegek korai agresszív kezelése javítja a végső prognózist. A korai agresszív terápiából profitáló betegek kiválasztása gyors és standardizált vizsgálómódszereket igényel. A triázs során a klinikusok jelenleg jórészt személyes tapasztalataikra és intuícióikra támaszkodnak. A suPAR – különösen az életkorral és más markerekkel együtt értékelve − valamivel pontosabb eredményeket ad, mint a SAPS II (simplified acute physiology score II) vagy a SOFA (sequential organ failure assessment).
suPAR és tuberkulózis
A tuberkulózis aktív és a látens formája egyaránt jelentős diagnosztikai kihívást jelent. A SIRS-hez hasonlóan aktív tuberkulózis kapcsán is megemelkedik a suPAR szintje, és a kezelés megkezdésekor meghatározott suPAR-értékeknek prognosztikai értéke van a túlélés előrejelzésében a 8 hónapos terápiás periódus alatt. Eredményes kezelés lezárását követően a suPAR-értékek a nem fertőzött személyekre jellemző szintre csökkennek. Mindezek fényében a suPAR igen ígéretes biomarkernek tűnik tuberkulózisban, illetve a terápia hatásfokának felmérésében.
suPAR és HIV-fertőzés
Hasonló prognosztikus értéket dokumentáltak HIV-fertőzöttek esetében is. Azt találták, hogy a suPAR-szint a halálozás erős prediktora, melynek prognosztikus értéke hasonló a CD4+-sejtszáméhoz és a vírus-kópiaszáméhoz. Mivel a víruskópiaszám meghatározása költséges technológiákat igényel, a suPAR olyan megbízható prognosztikai marker lehet, melynek meghatározására a korlátozott anyagi lehetőségű intézményekben is lehetőség van.
Jó klinikai marker
A suPAR nagy stabilitást mutat a plazmában, ami kiváló jelöltté teheti a potenciális klinikai markerek sorában, hiszen egészséges személyeknél szintje a nap folyamán stabil, és kimutatták, hogy HIV-fertőzötteknél csak igen kismértékű a suPRA plazmakoncentrációjának cirkadián ingadozása.
suPAR – az alacsony intenzitású gyulladás markere?
Azok a korábbi megfigyelések, melyek szerint szoros pozitív korreláció áll fenn a suPAR és a TNF-alfa, illetve a suPAR és a C-reaktív protein szintje között, vezettek el ahhoz a hipotézishez, hogy a suPAR-szintek fokozott gyulladásos állapotot jeleznek, ennél fogva a suPAR-érték összefüggésbe hozható az immunrendszer gyulladásos válaszával. A suPAR alapján felmérhető az immunrendszer fertőzéssel szembeni védekezésének aktuális állapota. Az utóbbi években azonban egyre gyakrabban használatos a low-grade gyulladás kifejezés. A low-grade gyulladás – szemben a gyulladással – az egészséges (nem beteg) személy immunállapotát írja le. A low-grade gyulladás jelenlegi „arany standard” markere a hsCRP. Több vizsgálatban is kimutatták, hogy az enyhe fokú hsCRP-emelkedés (ami nem ér el olyan szintet, mint fertőzésben) a kardiovaszkuláris betegségek előfordulási esélyének fokozódásával jár. A CRP-vel szemben a suPAR stabil protein in vivo, melynek cirkadián fluktuációja minimális. Nemrégiben igazolódott, hogy a suPAR a low-grade gyulladás megfelelő markere, mely az átlagpopulációban kielégítő pontossággal jelzi előre a mortalitást. Mivel a suPAR bizonyítottan részt vesz a fertőzéses kórállapotokban és más patológiás állapotokban, ez alapján ígéretes klinikai marker lehet. Egy sor betegségben igazolódott kiváló prognosztikai értéke, mely arra vezethető vissza, hogy szorosabb kapcsolatban áll az immunaktivációval, mint a gyulladás hagyományos markerei, például a hsCRP, TNF-alfa és IL-6. Érdekes lehet annak megválaszolása, hogy a suPAR és a suPAR-fragmentumok gátlása vagy eltávolítása csökkentheti-e a gyulladást és lassíthatja-e a betegség progresszióját.
Következtetések
A suPAR és a suPAR-fragmentumok az immunrendszer aktivációs státuszát tükrözik, és többféle immunszabályozó mechanizmusban részt vesznek. A suPAR-szintek prognosztikai értéke alapján a suPAR új, ígéretes gyulladásos biomarker lehet a jövőben.
Forrás: Thunø M, et al. suPAR: The molecular crystal ball. Disease Markers.2009;27157–172.
