Mérföldkő a génterápiában
Angol és amerikai kutatók sikeresen kezeltek hat véralvadászavarban, hemofília B-ben szenvedő beteget úgy, hogy beadták nekik a betegséget okozó károsodott gén normális formáját – ez áttörést jelent a génterápia eddig nem túl sikeres területén. A hemofília B – amelynek Viktória királynő is hordozója volt, és Európa számos királyi házát érintette – 20 éve az első olyan jól ismert betegség, amely génterápiával kezelhetőnek tűnik.
A génkezeléssel eddig csak kis sikereket értek el nagyon ritka betegségekben. Erősen visszavetette a kutatást, amikor 1999-ben egy klinikai vizsgálat során a Pennsylvaniai Egyetemen meghalt egy így kezelt beteg. Jesse Gelsinger, aki egy nagyon ritka betegségben szenvedett, részt vett a génterápiás kutatásban, noha betegségét diétával és igen sok gyógyszerrel egyensúlyban tudta tartani, és tudta azt is, hogy akár meg is halhat a kísérlet során. A géninjekció akut respirációs distressz szindrómát váltott ki nála, amelyet nem élt túl. Ráadásul egy másik génterápia során, amellyel az immundeficiencia egyik formáját akarták kezelni, egyes betegekben rák alakult ki.
A génterápia elve – az, hogy a rendellenes gén normális formáját egy vírus segítségével a szervezetbe juttassák – már régóta vonzónak tűnik. Gyakorlati kivitelezése azonban nem könnyű, mivel küzdelmes feladat az adott gént egy vírushoz (vektorhoz) kapcsolni, másrészt immunrendszerünk olyan hatékony, hogy gyakran még azelőtt elpusztítja a vírusokat, mielőtt azok be tudnák juttatni a szervezet sejtjeibe a géneket.
A hemofília B kezelésének sikere annak köszönhető, hogy a kutatók számos olyan apró módosítást építettek be a folyamatba, amelyeket sok éven át különböző kutatócsoportok fejlesztettek ki.
A IX. véralvadási faktor génjét hordozó vírust a memphisi St. Jude Kísérletes Gyermekkórház kutatói állították elő, a betegek toborzását és a kezelést pedig dr. Amit C. Nathwani vezetésével a University College London orvosai végezték. Az eredmények a New England Journal of Medicine online kiadásában jelentek meg december 10-én.
Mint ismert, a hemofília B-t a IX. alvadási faktor génjének defektusa, s a faktor hiánya okozza; kezelés nélkül ismétlődő súlyos vérzések lépnek fel, amelyek tönkreteszik az ízületeket, s végül halálhoz vezetnek. Mivel recesszív génről van szó, amely az X kromoszómán helyezkedik el, a betegség szinte mindig férfiakban alakul ki, akiknek csak egy X kromoszómájuk van. A hemofília B rendellenes génjét hordozó nők a másik X kromoszómán levő normális gén jelenléte miatt nem betegszenek meg, de utódaik felének továbbadják a kóros gént. A betegség kb. minden 30 000-dik újszülött fiúban van jelen.
A mostani kis, fázis 1 vizsgálatban a jó IX. faktor gént adeno-asszociált vírus 8-hoz (AAV8) kapcsolták, hogy az a gént a májba szállítsa. Azért választották éppen ezt a vírust, mivel a természetes fertőződés az AAV8-cal extrém ritkán fordul elő. Az AAV8 egy olyan víruscsalád egyik tagja, amely a májsejtekbe jut be, de emberben semmilyen betegséget nem okoz és a vírus nem épül be az emberi DNS-be. A vírus bejuttatása előtt semmilyen immunszuppresszánst nem alkalmaztak.
A gént hordozó vektort injekcióban adták be a betegek vénájába. Háromféle dózist alkalmaztak, és ezután a IX. faktor szintje mindegyik résztvevőben megemelkedett a normális szint 2-12 százalékára (a kezelés előtt a normális szint 1 százaléka alatt volt az érték). Az emelkedés mértéke dózisfüggő volt – abban a két betegben lett a legmagasabb a IX. faktor szintje, akik a legnagyobb dózist kapták. Mint a szerzők elmondták, minden, a normális érték 1 százaléka fölötti növekedés jelentősen javítja a betegek életminőségét és csökkenti a vérzések számát és súlyosságát.
Dr. Andrew Davidoff, az egyik senior szerző arról tájékoztatott, hogy: „Az első beteget követtük a leghosszabb ideig, és nála több mint 18 hónapig 2 százalékos maradt a szint. Ez nagyon bíztató, és ezért még ebben az évben folytatjuk a vizsgálatokat”.
A legnagyobb dózist kapó egyik résztvevő májenzim szintjei a géninjekció után kissé megemelkedtek – ami az enyhe májkárosodás jele –, de rövid szteroidkezelés hatására az enzimszintek normalizálódtak. A szerzők szerint az enzimszintek emelkedését valószínűleg immunreakció okozta.
A hat beteg közül négy teljesen abbahagyhatta korábbi kezelését, kettejüknek pedig ritkábban kell injekciót adni. Egyikük még maratoni futáson is részt vett, ami korábban elképzelhetetlen lett volna ezzel a betegséggel. Az egyik beteg kezdetben jól reagált a géninjekcióra, de azután IX. faktor szintje a normális 1 százaléka alá csökkent, feltehetően azért, mert gyulladás lépett fel a szervezetében. Az injekciót nem lehet megismételni, mivel az immunrendszer másodjára már felismerné a vírust.
Az eredmény jelentőségéhez tudni kell, hogy a hemofília B-ben szenvedők kezelése ma úgy zajlik, hogy hetente kétszer-háromszor intravénásan – vérből előállított – IX. faktor koncentrátumot kapnak, ami nemcsak kényelmetlen, de nagyon költséges is: évente 300.000 dollárba kerül, s egy élet során mintegy 20 millióba. Ezzel szemben a géninjekció – amelyet egyszer kell alkalmazni – csupán 30.000 dollárba kerül. Pontosabban, mivel a májsejtek nem élnek örökké, és lassan újak váltják fel őket, a terápia hatása várhatólag egy idő múlva gyengülni fog majd elmúlik – de hogy mennyi idő múlva, az egyelőre nem ismert.
