Hogyan okozhat érelmeszesedést az oxigénhiány?
Az érelmeszesedés közvetett módon a vezető halálok Magyarországon, hiszen számos szív- és érrendszeri megbetegedés hátterében az érfalak megvastagodása, merevvé válása és meszes lerakódásai állnak. Mindezek tudatában megdöbbentő, hogy mennyi mindent nem tudunk a folyamat részleteiről, mozgatórugóiról. Ezen igyekszik változtatni Jeney Viktória, a Debreceni Egyetem Általános Orvostudományi Kar tudományos főmunkatársa, a Lendület-pályázat tavalyi nyertese és az általa vezetett Vaszkuláris Pathofiziológiai Kutatócsoport.
Az egészséges, fiatal artériák fala tágulékony, rugalmas, maguk az erek hajlékonyak, így átmérőjük dinamikus megváltoztatásával könnyedén alkalmazkodnak a szervezet és a szervek változó igényeihez. Az életkor előrehaladtával teljesen még ma sem értett okokból – bár az életmódnak ebben bizonyítottan fontos szerepe van – az érfalakban lerakódások, zsíros-meszes plakkok jelennek meg. Így nemcsak merevebbé válik az érfal, de a nagyobb plakkok beszűkíthetik az ér átmérőjét, ami szélsőséges esetben akár 90%-os szűkületet is jelenthet.
Ennek következtében jelentősen romlik az ér által kiszolgált szervek vérellátása. A betegség gyakorlatilag mindenkit érint, aki ehhez elég magas kort ér meg. A kérdés az, hogy milyen idősen válik a folyamat veszélyessé. Ennek hátterében genetikai okok, illetve a táplálkozással, testmozgással összefüggő tényezők is állhatnak. Noha az érelmeszesedés nagy valószínűséggel az idők kezdete óta velünk van, a kialakulásának pontos mechanizmusát még ma sem értjük minden részletében. Márpedig e tudásnak elsőrendű jelentősége lenne a hatékony prevencióban, illetve a betegség kialakulása után a terápia megtervezésében.
Kétféle folyamat
„A Lendület-pályázat célja az érelmeszesedés egyik komponensének, a vaszkuláris kalcifikáció mechanizmusának a megértése. A vaszkuláris kalcifikáció során egy csontszerű, kalciumban és foszfátban gazdag anyag rakódik le az érfalban – mondja Jeney Viktória. – A vaszkuláris kalcifikációnak kétfajta gyakori megjelenési formája van. Az egyik az erek belső felszínét, a tunica intimát érintő, általában az érelmeszesedéses plakkok környezetében megjelenő fokális intimakalcifikáció. A másik típus az erek középső rétegét, a tunica mediát érinti, az ér teljes keresztmetszetében kialakuló mediakalcifikáció. Az intimakalcifikáció rizikófaktora az érelmeszesedés rizikófaktoraival megegyezik, ugyanakkor a mediakalcifikáció elsősorban krónikus veseelégtelenségben tapasztalható.”
Régen az erek kalcifikációját passzív folyamatnak gondolták, amely összefügg az öregedéssel, és gyakorlatilag megállíthatatlan. Azt gondolták, hogy a foszfát és kalcium plazmaszintjének emelkedése a kalciumban és foszfátban gazdag hidroxiapatit kicsapódásához vezet, mely lerakódik az érfalban. Ezt a vélekedést az is alátámasztotta, hogy mediakalcifikációt főként krónikus veseelégtelen betegekben lehetett megfigyelni, akiknél a vesefunkció progresszív beszűkülése foszfátvisszatartáshoz és így a szérumfoszfátszint emelkedéséhez vezet, ugyanakkor egy pozitív kalciumegyensúly is fennáll. Csupán néhány évtizeddel ezelőtt kezdték el gyanítani, hogy a vaszkuláris kalcifikáció kialakulása korántsem passzív folyamat, a létrejöttéhez a sejtek tevékeny részvétele szükséges. Azóta a háttérben húzódó mechanizmusok feltérképezése rendkívül aktívan kutatott területnek számít.
Sokoldalú simaizomsejtek
Kiderült, hogy a vaszkuláris kalcifikációban az érfal simaizomsejtjei kóroki szereppel bírnak, és hogy a folyamat hátterében a simaizomsejtek csont-, illetve porcsejtirányú differenciálódása áll. A simaizomsejtekről ma már tudjuk, hogy nagyon érzékenyen reagálnak a környezeti változásokra, és különféle ingerek hatására nemcsak csont-, illetve porcsejtszerű sejtté, hanem például makrofág vagy zsírsejtszerű sejtekké is képesek átalakulni. Vagyis plasztikusak, gyorsan és rugalmasan reagálnak az őket ért hatásokra.
„Mi gyakorlatilag a simaizomsejtek ezen oszteokondrogén irányú differenciálódását kutatjuk, mely folyamatban kialakulnak azok a sejtek, amelyek a csont-, illetve porcszerű anyag termelődéséért felelősek az érfalban. A simaizomsejtek oszteokondrogén differenciálódását számos dolog indukálhatja, melyek közül több egyúttal reaktív oxigéngyökök képződését is előidézi. Számos, kalcifikációt beindító hatás hipoxiaszerű reakciót is kivált a sejtekből. Ez a felismerés elgondolkodtatott bennünket, és feltettük a kérdést, hogy ennek a hipoxiás válasznak vajon van-e szerepe a simazomsejtek oszteokondrogén irányú differenciálódásában. Ez azért is fontos kérdés, mert az érfal mindkétféle kalcifikáció során hipoxiássá válik.”
Ez első hallásra talán meglepő lehet, hiszen itt friss, oxigénben gazdag vért szállító artériákról van szó. Hogyan lehet egy az érfalban lévő simaizomsejt hipoxiás? A tunica mediában található simaizomsejtek az ér üregének irányából jutnak oxigénhez, mely az endotéliumon (az erek belső falát burkoló speciális, egy sejtréteg vastagságú hámszövet) diffundál keresztül. Intimakalcifikáció esetén a magyarázat viszonylag egyszerű. A plakk kialakulása során a vérzsírok az endotélium és a simaizomsejtek közé rakódnak le, és mivel az oxigén diffúziós távolsága limitált, nem jut el a plakk mélyén elhelyezkedő simaizomsejtekig. A simaizomsejtek hipoxiája a mediakalcifikáció esetén egyértelmű, ugyanakkor az okok feltárása még várat magára.
A Lendület-kutatócsoport munkatársai azt feltételezték, hogy ez a hipoxia is hozzájárulhat a sejtek oszteokondrogén irányú differenciálódásához. Ez a hipotézis be is igazolódott, mert kísérletes körülmények között a hipoxiás környezet előidézte a simaizomsejtek csont-, illetve porcsejtszerű sejtekké való átalakulását. E felfedezés folytatása a Lendület-pályázatban előirányzott kutatási terv, vagyis azt szeretnék sokkal mélyebben megérteni, hogyan befolyásolja az oszteokondrogén differenciációt a hipoxia. Ma már olyan fejlett sejtbiológiai, molekuláris biológiai módszerek állnak a kutatók rendelkezésére, amelyek segítségével akár az egy sejt által termelt összes RNS-t vizsgálni tudják, így az egymással sok ponton összefüggő, rendkívül komplex sejtélettani folyamatok összességét egyszerre tudják vizsgálni. Erre szükség is van, hiszen az oxigénhiány ezerféleképpen képes hatni a sejtre.
Koleszterin, gyulladás, kalcifikáció
„A hipoxia rengeteg változást okoz a sejtben. Megváltoztatja az anyagcserét, átalakítja a molekuláris útvonalakat. Például a sejtek energiatermelésében központi jelentőségű oxidatív foszforiláció hipoxiában csak takaréklángon képes folyni, vele szemben a glikolízis válik dominánssá. De alig lehet felsorolni a kérdéseinket.”
Egy év telt el a Lendület-pályázat időtartamából. Eddig előkísérleteket végeztek az RNS-szekvenálási vizsgálatokhoz, amelyekre a következő hónapokban kerül majd sor. Az előkísérletekben meg kellett határozni, hogy a hipoxia hatására végbemenő kéthetes oszteokondrogén irányú differenciálódás folyamán melyek azok az időpontok, amikor az RNS-szekvenálással a legtöbb információhoz juthatnak.
Az érelmeszesedés kezdeti szakaszában lerakódó lipidek felhalmozódásának mechanizmusát ma már egészen jól ismerjük. Jól tudjuk, hogy ebben fontos szerepet játszik az úgynevezett rossz koleszterin, vagyis az alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL). A kezdeti atherogenezis-elméletekben az LDL-szint emelkedését, az LDL oxidációját, az oxidatív stresszt és makrofágok oxidált LDL-felvételét követően habos sejtekké való alakulását tekintették az érelmeszesedés fő okainak. Később kiderült, hogy ugyanilyen fontos a gyulladási faktorok jelenléte, de ezekhez képest a kalcifikáció a legutóbbi időkig háttérbe szorult.
Az érelmeszesedés elleni bevett terápiák jó része a koleszterinszint csökkentését, illetve újabban a gyulladáscsökkentést, vagyis az inflammatorikus citokinek semlegesítését célozza. „Az az igazság, hogy ma még nincs teljesen tisztázva, illetve egymásnak ellentmondó megfigyelések is vannak arra vonatkozóan, hogy a klasszikus érelmeszesedés esetén a plakk kalcifikációja pontosan miként hat a plakk stabilitására, ami mai tudásunk szerint fontosabb jellemzője a plakkoknak, mint a méretük” – hoz példát a számos feltáratlan probléma egyikére Jeney Viktória.
A Lendület-kutatócsoport munkatársai inkább a veseelégtelenség okozta, foszfátalapú kalcifikáció mechanizmusait kutatják. Ez a kalcifikáció olyan mértékű is lehet, hogy ha a betegről röntgenfelvételt készítenek, akkor a gerincoszlop előtti aorta kirajzolódik a felvételen. Jelenleg nem áll rendelkezésünkre olyan gyógyszeres terápia, amelynek segítségével a mediakalcifikáció visszafordítható lenne, ezért is tartják fontosnak ezt a kutatási irányt. Olyan állatmodellt hoznak létre, amelyben kialakul ez a jelenség, így alkalmas lesz a vizsgálatra.
Egy hatóanyaggal veseelégtelenséget okoznak az egereknek, majd magas foszfáttartalmú táplálékkal etetik őket. Ennek hatására megindul náluk az érfalak kalcifikációja. Ezen az állatmodellen lehet tovább dolgozni, például olyan géneket ütnek ki a genomjában, amelyek a hipoxiában szerepet játszó folyamatokban vesznek részt, és figyelik, hogy ettől hogyan változik a kalcifikáció lefolyása. Az állatmodell emellett alkalmas lesz különféle hatóanyagok tesztelésére, melyek megelőzhetik vagy akár vissza is fordíthatják a kalcifikációt.
„Addig is sokat tehetünk az érrendszerünk egészségéért a vaszkuláris kalcifikáció ellen, elsősorban a megelőzésre helyezve a hangsúlyt – figyelmeztet Jeney Vikória. – Kiegyensúlyozott diétával, a testsúly normalizálásával, az esetlegesen fennálló diszlipidémia és/vagy diabétesz megfelelő kontrolljával az érelmeszesedéses plakkok kialakulása még akkor is lassítható, ha már kialakult valamilyen alapbetegség. Krónikus veseelégtelen betegeknél pedig kontrollálni kell a kalcifikációt elősegítő anyagok, elsődlegesen a foszfátok bevitelét.”
