Gyulladás és thrombosis cukorbetegségben
Cukorbetegségben az átlagosnál nagyobb a szív- és érrendszeri betegségek (CVD, cardiovascular disease) kialakulásának kockázata, illetve az ebből adódó morbiditás és mortalitás. Az atherothrombosis klinikai megjelenési formája a myocardialis infarktus (MI) és a hirtelen szívhalál lehet, melynek hátterében az áll, hogy a plakk rupturája helyén vérrögképződés indul meg.
- A thrombocyta-funkció profilja aszpirin- és clopidogrel-kezelés mellett cukorbetegség és koszorúér-betegség egyidejű fennállásakor
- A vérlemezke-gátló szerek alkalmazása diabetes mellitusban
- A sztatinok szerepe a gyulladás kiváltotta trombogenezis kezelésében
- Glükózexpozíciót jellemző markerek: a mérést befolyásoló tényezők
Több vizsgálatban is kimutatták, hogy a szív- és érrendszeri betegségben nem szenvedő cukorbetegeknél ugyanakkora az esély MI kialakulására, mint a myocardialis infarktust már átvészelt, de diabéteszben nem szenvedő betegeknél, ami e populáció különös veszélyeztetettségét jelzi. A cukorbetegek többségénél inzulinrezisztencia is kimutatható a háttérben, mely 2-es típusú diabetes mellitusban (T2DM) már a klinikai kép kibontakozása ellőtt jelen van, és jellemzője, hogy már a béta-sejt-elégtelenség és hyperglykaemia megjelenése előtt csökken az inzulin iránti érzékenység. Manapság már széles körben elfogadott nézet, hogy az inzulinrezisztenciát, T2DM-et és CVD a kisfokú gyulladás fennállása kapcsolja egy entitássá. A gyulladásos aktivitás fokozódása többféle komponensre vezethető vissza, de ezek közül is a hasi típusú elhízásnak tulajdonítják a legnagyobb jelentőséget.
Az összefoglalt cikk részletesen taglalja ennek patofiziológiai mechanizmusát.
A fokozott trombotikus kockázat egy bonyolult interakcióra vezethető vissza, melyben a gyulladásos és trombotikus kórfolyamatok folyadék- (komplement, koaguláció/fibrinolízis) és celluláris fázisa (makrofágok, vérlemezkék) egyaránt részt vesz. E kölcsönhatások az érkárosodás összes fázisát elősegítik, kezdve a korai endotélkárosodástól a plakk-képződésen át a rupturáig és az érlument elzáró vérrög létrejöttéig. A trombusképződés során kialakuló specifikus elváltozások thrombocytában gazdag vérrög kialakulásának kedveznek, mely sűrű, ellenáll a lízis hatásainak és fokozott kardiovaszkuláris kockázattal társul.
A trombotikus kockázat csökkentésére alkalmas stratégiák
A cukorbetegeknél végzett CVD-prevencióra vonatkozóan jelenleg érvényben lévő irányelvek az általános életmód-tanácsadáson túl a kardiovaszkuláris kockázati tényezők kezelését javasolják, mely magában foglalja a magas vérnyomás és az emelkedett lipidszint csökkentésére tett intézkedéseket. Ezen túlmenően fontos a megfelelő glykaemiás kontroll és a normális (<6%) HbA1c-célérték (<7%) minél jobb megközelítése is anélkül, hogy közben jelentős hypoglykaemiával kellene számolni. A HbA1c csökkentésének azonban csak mérsékelt befolyása van a kardiovaszkuláris kockázatra diabéteszben. Éppen ezért a CVD megelőzésének ideális módszere a vércukorszint orális antidiabetikumokkal történő csökkentése és a kardiovaszkuláris rizikó lehetőség szerinti mérséklése.
Az orális antidiabetikumok kedvezően befolyásolják a protrombotikus profilt. Ahogyan azt a UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) is igazolta, a metformin eredményesebben csökkenti az ischaemiás szívbetegség kockázatát, mint más orális antidiabtetikumok. Ez talán azzal magyarázható, hogy a metformint a thrombocyta-aggregáció gátlása, valamint a fibrinogén, VII. faktor és PAI-1 szintjének csökkentése révén befolyásolja a véralvadási rendszert. Ehhez járul még, hogy a metformin jelenlétében képződött thrombusok gyorsabban feloldódnak, ami az alvadék szerkezetére gyakorolt közvetlen hatásra utal.
Ezzel szemben viszonylag keveset tudunk arról, hogy a szulfonilureák miként változtatják meg a trombotikus profilt. A vizsgálatok azonban azt jelzik, hogy thrombocyta-gátló hatásuk van és csökkentik a PAI-1-szintet. A tiazolidindionok hasonló hatást fejtenek ki a thrombocytákra és a PAI-1-szintekre. A klinikai vizsgálatok tanúsága szerint a glitazonok lassíthatják az aterotrombotikus léziók progresszióját, a kimeneteli paramétereket elemző kutatások azonban kiábrándító eredményekkel zárultak. A PROactive vizsgálatban például nem sikerült elérni az elsődleges végpontot, az előre meghatározott szekunder végpont tekintetében ugyanakkor pozitív eredmény született. Ez azt jelzi, hogy a cukorbetegségben adott pioglitazon vagy mérsékli a kardiovaszkuláris kockázatot, vagy közömbös e szempontból. Egy metaanalízis szerint a rosiglitazon fokozza a kardiovaszkuláris események előfordulásának esélyét diabéteszben. A nemrégiben lezárult RECORD vizsgálat ugyanakkor ennek ellentmondó megállapítást tett, ugyanakkor nem tudták igazolni a kardiovaszkuláris kockázat csökkenését rosiglitazonnal kezelt betegeknél.
Az irányelvek az aszpirin (75 vagy 162 mg/nap) alkalmazását javasolják azoknak a cukorbetegeknek, akik a szív- és érrendszeri betegségek szempontjából fokozottan veszélyeztetettek. Ide tartoznak az 50 évesnél idősebb férfiak és a 60 évesnél idősebb nők, illetve akiknél további kockázati tényezők is fennállnak, például családban előfordult CVD, magas vérnyomás, dohányzás, dyslipidaemia vagy albuminuria. Problémát jelenthet ugyanakkor az úgynevezett aszpirinrezisztencia, mely az in vitro thrombocyta-tesztek alapján a cukorbetegek csaknem 20 százalékánál áll fenn. Nem tisztázott viszont, hogy a glykaemiás kontroll javítása fokozza-e az aszpirin hatását, illetve hogy a dózis emelése előnyös-e az aszpirinrezisztencia szempontjából. Az aszpirinrezisztencia megítélését nehezíti, hogy nincsenek rá standardizált tesztek. Az ASPECT vizsgálat azt igazolta, hogy az aszpirinrezisztencia vizsgálata meglehetősen módszerfüggő. További vizsgálatok szükségesek annak tisztázására, hogy a cukorbetegség módosítja-e az aszpirin hatását.
A clopidogrel a thrombocyták P2Y12ADP-receptorának szelektív, irreverzibilis antagonistája, az aszpirin mellett a másik leggyakrabban használt thrombocyta-inhibitor. Egyre több bizonyíték szól amellett, hogy a clopidogrel lehet a másik alternatíva cukorbetegek számára. A Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events (CAPRIE) vizsgálat a napi 75 mg clopidogrelt és napi 325 mg aszpirint hasonlította össze nagy szekunder prevenciós populációban, melynek körülbelül 20 százalékát alkották cukorbetegek. Aszpirinkezelés mellett a betegek szignifikánsan nagyobb hányada (17,7 százalék) érte el az összegzett vaszkuláris primer végpontot, mint a véletlen besorolás alapján clopidogrel adásában részesült betegek (15,6 százalék). Az aszpirinhoz hasonlóan a clopidogrellel szemben is beszámoltak rezisztenciáról, melynek előfordulása az alkalmazott definíciótól, a választott teszttől, a clopidogrel dózisától és a betegpopulációtól függően széles határok között változhat. Annyi azonban megállapítható, hogy a cukorbetegek között nagyobb azok aránya, akik nem reagálnak a clopidogrelre.
A fentiek ismeretében felmerült az igény alternatív, az eddigieknél hatásosabb thrombocyta-gátló szer kifejlesztésére. Jelenleg is több P2Y12-repector-antagonista áll tesztelés alatt. Ezek közé tartozik a prasugrel és a reverzibilis antagonista hatású ticagrelor. Az Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition With Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction 38 (TRITON-TIMI 38) vizsgálat azt jelezte, hogy cukorbetegeknél nagyobb mértékben csökkent az ischaemiás események előfordulása, miközben a nagy vérzések aránya nem növekedett észrevehetően, ennek megfelelően a prasugrellel elérhető nettó haszon meghaladja a clopidogrel által biztosított hasznot. A PLATelet inhibition and patient outcome (PLATO) vizsgálat ezzel szemben azt igazolta, hogy a ticagrelor a clopidogrelnél eredményesebben csökkenti az ischaemiás események előfordulását akut coronaria-szindrómában, függetlenül a beteg diabétesz-státuszától és a glykaeemiás kontrolltól, miközben a nagy vérzések előfordulása nem válik gyakoribbá.
Anti-aterotrombotikus hatásukon túl e szerek gyulladáscsökkentő hatással is rendelkeznek, ezen túlmenően a tiazolidindionok és a metformin, továbbá az aszpirin és a sztatinok is kedvező irányban befolyásolják a gyulladásos markerek (pl. C-reaktív protein) szintjét.
Következtetések
Cukorbetegeknél nagyobb a CVD morbiditása és mortalitása. Az atherothrombosis komplex kórkép, melynek kialakulását a gyulladásos trombotikus interakciók segítik elő, melynek nyomán megnövekszik az okkluzív verőérbetegség kialakulásának esélye. Inzulinrezisztens T2DM-ben és T1DM-ben a gyulladás és vérrögképződés folyadék- és gyulladásos fázisa upregulált, ami tovább fokozza az artériás betegség kockázatát. A trombusképződés jelentős szereppel bír az akut coronaria-szindróma patogenezisében és kimenetelében, melynek fényében további ismeretek szükségesek a diabéteszhez vezető metabolikus miliő pontosabb feltérképezéséhez.
(Forrás: Hess K, Grant PJ. Inflammation and thrombosis in diabetes. Thromb Haemost. 2011;105(Suppl 1):S43–S54.)
