A hyperglykaemián túl
A sztatinok szerepe a gyulladás kiváltotta trombogenezis kezelésében
A 2-es típusú diabetes mellitus (T2DM) prevalenciája folyamatosan emelkedik az utóbbi évtizedekben, különösen a fejlődő országokban, így mostanra a teljes populáció 15 százaléka tekinthető a betegség szempontjából veszélyeztetettnek.
A T2DM rontja az egészséggel kapcsolatos életminőséget és összességében a várható életkilátásokat, melynek hétterében főként a kardiovaszkuláris kockázat fokozódása áll, ami mikrovaszkuláris és makrovaszkuláris szövődményekben mutatkozik meg. A makrovaszkuláris szövődmények körében említendő a korai atherosclerosis, mely coronaria-betegséghez, cerebrovaszkuláris megbetegedésekhez és súlyos perifériás érbetegséghez vezet. T2DM kapcsán 2−4-szeresére emelkedik a koszorúér-betegség előfordulásának esélye, és a myocardialis infarktuson (MI) még át nem esett cukorbetegek csoportjában ugyanolyan eséllyel kell számítani egy későbbi akut coronaria-esemény bekövetkeztére, mint MI-t már átvészelt, de diabéteszben nem szenvedő betegek esetében. Ennek értelmében a T2DM CAD-ekvivalensnek tekinthető.
A T2DM protrombotikus állapottal jár, melynek jellemzője a trombotikus és fibrinolitikus koagulációs faktorok szintjének/aktivitásának megváltozása, melyek összességében fokozzák vérrögképződés kockázatát. A glükóz és az inzulin is szerepet játszik e protrombotikus állapot patogenezisében. Ezt jelzi, hogy szignifikáns összefüggést igazoltak a glykaemiás kontroll és a vér trombózishajlama között: a jobb glykaemiás kontroll a vér csökkent trombogenitásának egyetlen szignifikáns prediktora, függetlenül a terápiás besorolástól. A T2DM-betegeknél elvégzett trombinképződési tesztek fokozott véralvadékonysággal járó állapotot jeleznek, ami legalábbis részben magyarázatot adhat a vaszkuláris események gyakori előfordulására a cukorbetegek körében.
Cukorbetegségben a thormbocyták hiperreaktív fenotípust öltenek, melynek jellemzője a fokozott adhézió, aggregáció és aktiváció. A krónikus hyperglykaemiát egyértelműen az in vivo thrombocyta-aktiváció oki tényezőjeként azonosították.
A T2DM gyakran dyslipidaemiás állapottal társul, mely gyorsíthatja az atherosclerosis progresszióját és a szív- és érrendszeri betegségek kialakulását. A T2DM-hez hasonlóan a dyslipidaemia is megváltozott véralvadási paraméterekkel jár, melynek nyomán az inzulinrezisztenciával összefüggő mechanizmus révén fokozódik a hiperkoagulabilitás kockázata. A dyslipidaemiát, hyperglykaemiát és fokozott alvadékonyságot összekapcsoló mechanizmusok azonban meglehetősen összetettek, és eddig még csak részleteiben sikerült megértenünk azokat.
A Cardiovascular Drugs and Therapy című lapban Ferroni és munkatársai egy teljesen új, az aktivált protein-C-re (APC) alapozott trombingenerációs tesztről számoltak be. Annak kiküszöbölésére, hogy az ismert kardiovaszkuláris kockázati tényezők befolyásolhassák a koagulációs státuszt, a szerzők olyan személyekből állították össze a kontrollcsoportot, akiknél fennálltak kockázati tényezők (pl. magas vérnyomás, dyslipidaemia, klinikailag nyilvánvaló CVD). Mindazonáltal e betegségek nem egyforma arányban fordultak elő a két csoportban, ráadásul a kontrollcsoportba aszpirinnal és sztatinokkal kezelt betegeket is beválasztottak. Mindezek fényében − a vizsgálat korlátozott külső validitása miatt − csak kellő körültekintéssel szabad az adatokat értelmezni. Ezeket figyelembe véve az eredmények további megerősítéssel szolgálnak arra nézve, hogy T2DM-ben prokoagulációs állapot áll fenn. Ez azért különösen érdekes, mert az esetkontroll-vizsgálatok többségében egészséges személyek vettek részt, akiknél nem állt fenn aterotrombotikus rendellenesség vagy érbetegség, ami torzíthatta a T2DM szövődményeinek és komorbiditásainak előfordulási gyakoriságára vonatkozó következtetéseket.
Ferroni és munkatársai szignifikáns összefüggést igazoltak a T2DM-betegek prokoagulációs állapota, illetve az in vivo thrombocyta-aggregáció között. Kimutatták, hogy T2DM-ben megnövekszik a CD40 ligandum szolubilis formájának (sCD40L) mennyisége, ami megerősíti az 1-es és 2-es típusú diabéteszben korábban tett megfigyeléseket.
Ferroniék legfontosabb megállapítása azonban a szignifikáns korreláció felismerése volt az alvadási zavarok és a T2DM-ben alkalmazott sztatinkezelés között. A klinikai és kísérletes adatok meggyőzően igazolják a sztatinok pleiotrop hatását, ami által képesek csökkenteni a gyulladást, megváltoztatni az endoteliális funkciót és a trombóziskockázatot – mindezek eredőjeként pedig csökken az akut vaszkuláris események incidenciája. A sztatinok szignifikánsan csökkentik a véralvadási kaszkádok, függetlenül a lipidprofiltól. A Ferroni és munkacsoportja által közzétett eredmények valójában jól illeszkednek a sztatinok antitrombotikus hatásairól jelenleg vallott nézeteinkbe. Egy közelmúltban elvégzett metaanalízisben sztatinterápián lévő cukorbetegek adatait dolgozták fel és azt találták, hogy az LDL minden mmol/l-nyi csökkenése a bármely okból bekövetkező halálozás 9 százalékos, a nagy vaszkuláris események előfordulásának 21 százalékos csökkenését vonta maga után sztatinkezelés kapcsán. A sztatinterápia hatása függetlennek tűnik a kiindulási kardiovaszkuláris kockázattól, ezért aterogén dyslipidaemia és T2DM egyidejű fennállásakor az életmód megváltoztatása és sztatinkezelés javasolt, tekintet nélkül a kiindulási LDL-értékre. Egyelőre vita tárgyát képezi, hogy nemcsak sztatin, hanem aszpirin adása is javasolt-e a különböző protrombotikus utak csökkentésére azoknál a 40 évesnél idősebb személyeknél, akiknél egy vagy több kardiovaszkuláris kockázati tényező kimutatható. A három legutóbbi metaanalízis eredményei nem szolgáltatnak kétségbevonhatatlan bizonyítékokkal arra nézve, hogy a szív- és érrendszeri betegségek primer prevenciójában a kis dózisú aszpirint rutin módon kellene alkalmazni az általános populációban. Minden beteg esetében egyedileg kell mérlegelni a mellékhatásokat (pl. vérzés) és a kockázat-haszon arányt; közepes-nagy kockázatú betegeknél előnyös lehet aszpirin adása, amennyiben nem áll fenn a vérzés veszélye.
Ferroni adatai igazolják a sztatinok szerepét a hosszú ideje fennálló T2DM-hez társuló hiperkoagulabilitás mérséklésében. Eredményeik újabb lépéssel közelebb visznek bennünket olyan új terápiás stratégiák kifejlesztéséhez, melyek már az aterotrombotikus betegségek korai stádiumában alkalmazhatók, különös tekintettel arra, hogy az atherothrombosis vezető haláloknak számít a T2DM-betegek körében. A diabéteszes érbetegséghez vezető mechanizmusok szoros összefüggésben állnak a glükózmetabolizmus megváltozásával és a kisfokú szisztémás gyulladás jelenlétével, valamint a protrombotikus véralvadási zavarokkal. A jövőbeni kutatásoknak ki kell terjedniük ezekre a specifikus mechanizmusokra, hogy képesek legyünk lassítani a korai atherosclerosist és mérsékelni az ebből eredő betegségterheket.
