Az oszteoporózis menedzselése és kezelése

Az oszteoporózis a fejlett világ leggyakoribb csontbetegsége, a betegség ellátása kapcsán az egészségügyi ellátórendszerre háruló terhek hasonlóak, mint a daganatos és kardiovaszkuláris betegségek okozta teher (1). A direkt és indirekt költségeknek, illetve a betegek életminőség-romlásának hátterében döntően az elszenvedett törések állnak, melyek nemcsak az élet minőségét, de a hosszát is befolyásolják – ennélfogvaaz oszteoporózis kezelésének elsőrendű célja a törések primer és szekunder prevenciója. A kezelés hatékonyságának mércéje populációszinten a kockázati csoport, a beteg szintjén pedig az adott egyén törési rizikójának csökkenése. Habár napjainkban számos olyan gyógyszer áll rendelkezésünkre, melyek igazoltan hatékonyak az oszteoporózis kezelésében, a kezelés hatékonyságát számos tényező befolyásolja negatívan. Ezek közül a legfontosabb, hogy még a legfejlettebb társadalmakban sem optimális a nagy törési rizikójú betegek kiemelésének és kezelésének gyakorlata, míg a betegek részéről a nem megfelelő terápiás fegyelem rontja a kezelés hatékonyságát.

A rendelkezésre álló antiporotikumok

Az oszteoporózis kezelésének alapja a megfelelő D3-vitamin- és kalciumellátottság biztosítása, ami lehetővé teszi az antiporotikus szerek hatékonyságát rontó szekunder hyperparathyreosis elkerülését. A csontok egészsége szempontjából optimális 25OHD3-vitamin-szint (minimálisan 75 nmol/l) biztosításához átlagosan 800–2000 NE D3-vitamin tartós adására van szükség, amit a jelenlegi ajánlások szerint posztmenopauzális nőknél legalább 1200 mg, 50 év feletti férfiaknál pedig 1000 mg kalcium bevitelével javasolt kiegészíteni (2).

A világ legtöbb országában a primer és a szteroidindukálta oszteoporózis első vonalbeli terápiája az osteoblastaktivitást gátló antireszorptív szerek, ezen belül az orális és intravénás biszfoszfonátok adásával valósul meg. Ezek hatásának jellegzetessége a rendkívül stabil kötődésa hidroxiapatit kristályhoz, ezért lebomlásuk csak a csontrendszer teljes átépülése révén történhet meg, ami nagyjából 10 év. A legelterjedtebben alkalmazottalendronát orálisan heti 70 mg dózisban, a rizedronát orálisan heti 35 mg vagy havi 150 mg (két egymást követő napon 75-75 mg hatóanyag formájában), az ibandronát orálisan havi egyszer 150 mg vagy 3 havonta adott 3mg-os intravénás injekció, a zolendronát pedig évi egyszer 5mg-os infúzió formájában adható.Az alendronát a korábban csigolyatesttörést elszenvedett nők körében az új csigolyatesttörések és a csípőtáji törések számát 3 év alatt 50%-kal, a csípőtáji törések kockázatátpedig 66%-kal csökkentette. A rizedronát 36%-kal csökkentette a csigolyakompressziók és 30%-kal a csípőtáji törések, illetve27%-kal a nem vertebrális törések relatív rizikóját. Azibandronát felére csökkentetteaz új morfometriás csigolyatesttörések gyakoriságát, de a kifejezett oszteoporózisban szenvedőknél(ahol a femurnyakon mért T-score –3 alatt volt) 69%-kal csökkentette a nem vertebrális csonttörésekrelatív kockázatát. Az évi egy alkalommal 100 ml-es, 5 mg hatóanyag-tartalmú infúzióban adható intravénászolendronát három évalatt 70%-kal csökkentette a vertebrális, 40%-kal a csípőtáji törések és 25%-kal a nemvertebrális csonttörések előfordulásának esélyét (2).

A szintén az antireszorptív szerek közé tartozó szelektív ösztrogénreceptor-modulátor raloxifen ösztrogénagonista hatást fejt ki a csontszöveten, és antagonistaként hat a reproduktív szerveken. A raloxifen 30-40%-kal csökkentette a vertebrális törés gyakoriságát, de nem befolyásolta a nem vertebrális törések előfordulását (2).

Az oszteoporózis kezelésében fontos előrelépést jelentett a RANKLelleni antitest denosumab, amely antireszorptív hatású, direkt módon gátolja az osteoclastok differenciálódását, osztódását,és fokozza az érett osteoclastok apoptózisát. Hároméves alkalmazás után a vertebrális törések incidenciáját 68%-kal, a csípőtörések incidenciáját 40%-kal, a nem vertebrális törések incidenciáját pedig 20%-kal csökkenti. Alkalmazhatóságát nem limitálja a vesefunkció csökkenése, ily módon fontos terápiás alternatívát jelent azok számára, akik veseelégtelenség miatt nem kaphatnakbiszfoszfonátot (3).

A csontformációt fokozó szerek legjellegzetesebb képviselője a teriparatid, amely a humán parathormon-analóg, a teljes PTH molekula első 34 aminosavját tartalmazza. Naponta szubkután adandó, a legerőteljesebb csonttömegnövelő szerek közé tartozik, viszont meglehetősen költséges, ezért a kifejezetten magas törési rizikójú betegek számára ajánlott. Adásának időtartama limitált, legfeljebb 2 éven át adható, és adása nem ismételhető. Az intermittáló teriparatid adása mellett az osteoblastok száma és aktivitása nő, miközben apoptózisuk csökken. A teriparatid a már prevalens csigolyatörésekkel rendelkező betegeknél az új vertebrális törések rizikóját 2 év alatt 85%-kal, az újonnan bekövetkező nem vertebrális törések rizikójátpedig 53%-kal csökkentette (3).

Az involúciós oszteoporózis legfőbb oka az ösztrogénhatás hiánya, ezért logikusnak tűnik az ösztrogénterápia alkalmazása is. A potenciális mellékhatások (endometrium-hiperplázia, az emlődaganatok és a kardiovaszkuláris morbiditások átmeneti növekedése) miatt az ösztrogént (intakt uterusszal rendelkező nőkben az ösztrogén-gesztagénkombinált terápiát) oszteoporózisos betegeknél a menopauzális vazomotoros tüneteknek és a vulvovaginális atrófiának a megelőzésére és kezeléséreengedélyezte az FDA, és azon magas törési kockázattal élő betegek számára ajánlott, akik 60 év alattiak, vagy akiknél kevesebb mint 10 év telt el a menopauza óta, és vazomotoros/klimakterikus panaszaik is vannak, valamint nem kaphatnak antireszorptív kezelést.

A tibolon szövetspecifikus, ösztrogénszerű szer, amely hatékony lehet a posztmenopauzás csontvesztés megelőzésében, és csökkenti a menopauzás tüneteket – ám ennek alkalmazását a posztmenopauzás oszteoporózis kezelésére az FDA nem fogadta be (2).

A közeljövőben várhatóan újabb antireszorptív, formációt fokozó és kombinált hatásmechanizmusú szerek piacra kerülése várható, így lehetőség nyílik az újabb szelektív ösztrogénreceptor-modulátorok (bazedoxifen, lasofoxifen), a teljes PTH, illetve a PTH-related peptid szerkezeti analógja (abaloparatid), illetve a sclerostingátló romosozumab alkalmazására is.

A kezelendő betegek kiválasztása, kezelési alapelvek, szekvenciális és kombinációs kezelés

Azoszteoporózis kezelésének csak az egyik összetevője a hatékony antiporotikus szerekkifejlesztése, legalább ilyen fontos azoknak a betegeknek a kiemelése, akik a legtöbbet profitálhatnak a kezelésből, illetve akiknek a kezelése a leginkább költséghatékony. Ebből a szempontból a legfontosabb tényező a törési rizikó, melynek megfelelő becslésével elkerülhető az alacsony csontdenzitású betegek automatikus túlkezelése és a magas törési kockázattal élő, de a definíció szerinti oszteoporotikus tartománybanem eső csontdenzitású betegek alulkezelése egyaránt. A leginkább elterjedt a klinikai gyakorlatba 2008-ban bevezetettFRAX® (Fracture Assessment Tool), melyneknépszerűvé válásához könnyű internetes elérhetősége is hozzájárult (http://www.shef.ac.uk/FRAX). A FRAX alapvetően tizenegy klinikai rizikófaktor figyelembevételével (melyek közül a csont ásványianyag-denzitása [BMD] csak az egyik tényező) határozza meg a major oszteoporotikus törések (csigolya, alkar, felkar), illetve a csípőtáji törések 10 éves kumulatív rizikóját. A legfontosabb szakmai társaságok ajánlásai szerint a már kis energiabehatásra kialakult oszteoporotikus törést elszenvedett beteget minden további mérlegelés nélkül specifikus antiporotikus terápiával kell kezelni (természetesen a megfelelő kalcium- és D3-szupplementáció alkalmazása mellett). A még nem tört betegekközül a kezelendők kiválasztása első körben nem feltétlenül igényli a denzitometriás (DEXA) vizsgálat elvégzését.A klinikai rizikófaktorok alapján (több európai ország regiszteradatait felhasználva) megállapított életkortól függően,a változó felső és alsó értékelési adatok felhasználásával viszonylag egyszerűen kiválasztható a semmiképpen és mindenképpen specifikus antiporotikus szerrel kezelendők köre. Amennyiben az adott beteg törési rizikója aklinikai rizikóbecslés alapján a két küszöbérték közé esik, akkor a BMD-mérés alapján a szintén életkortól függő beavatkozásiküszöb lesz döntőa specifikus terápia indításának szükségességét illetően (4).

A rizikóbecslésnek ugyanakkor szerepe van az indítandó kezelés megválasztásában is. A legújabb ajánlások szerint a nagyon magas (mérési küszöb feletti) törési rizikójúbeteg primer törésprevenciós kezelését a gyorsan ható és nagyobb csontnyereséggel járó anabolikus (a napi gyakorlatban teriparatid) kezeléssel javasolják kezdeni a törési rizikó mielőbbi csökkentése érdekében. Ugyanezt a megközelítést alkalmazzák az ajánlások az első felismert „sentinel” törést követően, miután a következő törés rizikója kb. 2 évig kiemelkedően magas („imminens rizikó”), amely az idő előrehaladtával fokozatosan csökken (5). Léteznek ugyanakkor fix küszöbértékeket alkalmazó ajánlások is, az NOF által ajánlott fix, életkortól nemfüggő intervenciós küszöbértékeket (a major oszteoporotikus törések együttes intervenciós küszöbére ≥20%, a csípőtáji törések együttes intervenciós küszöbére ≥3%) több ország (köztük hazánk) biztosítórendszere is átvette (6). A finanszírozási protokollok ugyanakkor országról országra változnak, és nem feltétlenül esnek egybe a szakmai társaságok ajánlásaival.

A nagyon magas törési rizikójú, illetve sentinel törésen átesett beteg anabolikus kezelését a fix kezelési idő (teriparatid esetében 2 év) elteltével tartós antireszorptív kezeléssel ajánlatos folytatni (szekvenciális kezelés), melynek hosszát illetően nincs határozott ajánlás (5). Időről időre felmerül a nehezen befolyásolható, ismételt törésekkel járó oszteoporózis kombinációs (antireszorptív+formációt fokozó) kezelésének kérdése, melynek (a teriparatid+denosumab kombinációs kezelést leszámítva) úgy tűnik, nincs lényeges előnye a monoterápiával szemben) (7).

Ezek az irányelvek természetesen a terápia elkezdése indokoltságának tekintetében segítik a döntést, a terápia hatékonyságának megállapításában ennél több tényezőt kell figyelembe vennünk.

Az oszteoporózis kezelésének hossza, a kezelés hatékonyságának megítélése

Az anabolikus szerek adásának előre meghatározott korlátai vannak, ezek a szerek a készítménytől függően 1–2 év közötti időtartamnál hosszabban nem adhatók. Az antireszorptív (többnyire biszfoszfonát) kezelés esetében nincs meghatározott kezelési idő. Ennek megfelelően felmerül a terápia átmeneti szüneteltetésének (drug holiday) jogos igénye. Ezt az igényt a biszfoszfonátok potenciális veszélyei (állcsontnekrózis, atípusos femurtörés) mellett olyan (főleg elméleti) megfontolások alapozták meg, melyek szerint a biszfoszfonátok a csontreszorpció gátlásával azt a fiziológiás folyamatot is gátolják, amely az évek alatt felhalmozott mikrotörések (microcrackek) javítását hivatott elvégezni, ezértfelhalmozódnak a microcrackek, és fáradásos törések alakulhatnak ki. Megfontolandó az az érv is, hogy a biszfoszfonátok védő hatása bizonyos esetekben a felfüggesztésük után hosszabb-rövidebb ideig igazoltan fennmarad. Azt is érdemes ugyanakkor szem előtt tartani, hogy a törési rizikó a kezelés felfüggesztése után elkerülhetetlenül növekszik, és a biszfoszfonátoknak számos pozitív extraosszeális hatásuk van. A tartós biszfoszfonátkezelés a leggyakoribb daganatok (emlőrák, vastagbélrák, gyomorrák) rizikóját 30-50%-kal, az iszkémiás kardiovaszkuláris események rizikóját és az all-cause mortalitást közel 30%-kal csökkenti (8). A jelenlegi konszenzus szerint a biszfoszfonátkezelés átmeneti felfüggesztése csak alacsony rizikójú beteg esetén jöhet szóba, legalább 3 év parenterális vagy 5 év orális kezelés után, ha nem következett be törés, vagy ha a BMD-csökkenés eléri az 5%-ot a kezelés ideje alatt, valamint a beteg femurnyakon mért BMD alapján kiszámolt T-score-ja -2,5 felett van. A drug holiday hossza nem lehet több öt évnél, ezalatt évenkénti BMD-mérés és reszorpciósmarker-ellenőrzés javasolt. Amennyiben jelentős (5% feletti) BMD-csökkenés, reszorpciósmarker-emelkedés vagy törés következik be, akkor a kezelés újraindítását kell mérlegelni (9).Az antiporotikus terápia hatékonyságát minimum 12 hónapos, megfelelő terápiás fegyelem melletti kezelés után lehet megítélni.A kezelést akkor tekintjük hatástalannak, ha egy év kezelést követően a kontroll-DEXA-vizsgálat során legalább 5%-os BMD-csökkenés vagy oszteoporotikus csonttörés következik be.

Tudatában kell lenni emellett annak, hogy az oszteoporózisos betegek terápiás fegyelme az összes krónikus betegséget figyelembe véve a legrosszabb.A legalacsonyabb adherencia éppen a leggyakrabban használt orális biszfoszfonátkezelés esetében mutatható ki, a betegek 20-30%-a el sem kezdi szedni a kiírt terápiát, az egyéves perzisztencia 16–60% közötti, átlagosan 30% körüli érték. Ennek megfelelően a kezelés látszólagos hatástalanságának hátterében sokkal gyakoribb a terápiás fegyelem hiánya, mint a valódi hatástalanság, ezért a terápiás fegyelem javítására minden lehetőséget (tájékoztatók, felvilágosítás, csontforgalmi markerek ellenőrzése, szoros kontroll)ki kell használni (10).

IRODALOM

1.        Clynes MA, Harvey NC, Curtis EM, Fuggle NR, Dennison EM, Cooper C. The epidemiology of osteoporosis. Br Med Bull 2020;133(1):105–117. DOI: 10.1093/BMB/LDAA005

2.        LeBoff MS, Greenspan SL, Insogna KL, et al. The clinician’s guide to prevention and treatment of osteoporosis. Osteoporos Int 2022;33(10):2049–2102. DOI: 10.1007/S00198-021-05900-Y

3.        Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, et al. Effect of Parathyroid Hormone (1–34) on Fractures and Bone Mineral Density in Postmenopausal Women with Osteoporosis. N Engl J Med 2001;344(19):1434–1441. DOI: 10.1056/nejm200105103441904

4.        Kanis JA, Cooper C, Rizzoli R, Reginster JY. European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporos Int 2019;30(1):3–44. DOI: 10.1007/S00198-018-4704-5

5.        Kanis JA, Harvey NC, McCloskey E, et al. Algorithm for the management of patients at low, high and very high risk of osteoporotic fractures. Osteoporos Int 2020;31(1):1–12. DOI: 10.1007/S00198-019-05176-3

6.        Cosman F, De Beur SJ, LeBoff MS, et al. Clinician’s Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis. Osteoporos Int 2014;25(10):2359–2381. DOI: 10.1007/S00198-014-2794-2

7.        Cosman F. Combination therapy for osteoporosis: a reappraisal. Bonekey Rep 2014;3. DOI: 10.1038/BONEKEY.2014.13

8.        Gaál J. A biszfoszfonátok extraszkeletális hatásai. Magy Reum 2022;(63):80–84.

9.        Villa JC, Gianakos A, Lane JM. Bisphosphonate Treatment in Osteoporosis: Optimal Duration of Therapy and the Incorporation of a Drug Holiday. HSS J 2016;12(1):66–73. DOI: 10.1007/S11420-015-9469-1

10.      Halasi A, Kincse G, Varga J, Kéri J, Gaál J. Tight control: a new therapeutic strategy in the management of osteoporotic patients. Osteoporos Int 2018;29(12):2677–2683. DOI: 10.1007/S00198-018-4674-7